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Bromazépam
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Identification
DCI bromazépam
Nom UICPA 7-Bromo-5-Pyridin-2-Yl-1,3-Dihydro-1,4-Benzodiazepin-2-One
No CAS 1812-30-2
No CE 217-322-4
Code ATC N05BA08
DrugBank DB01558
PubChem 2441
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C14H10BrN3O  [Isomères]
Masse molaire[1] 316,153 ± 0,014 g/mol
C 53,19 %, H 3,19 %, Br 25,27 %, N 13,29 %, O 5,06 %, 316,1527 g/mol
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 65 %
Liaison protéique 75 %
Métabolisme hépatique, métabolite actif : 3-hydroxybromazépam. Il est pharmacologiquement actif et a une demi-vie similaire au bromazépam. 2-(2-amino-5-bromo-3-hydroxybenzoyl) pyridine.
Demi-vie d’élim. 20 heures
Excrétion

urinaire

Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique Bromo-benzodiazépine
Voie d’administration orale
Grossesse Possible, préférer l'oxazépam
Conduite automobile Niveau 2 (théorique)
Précautions Insuffisance hépatique
Antidote Flumazénil
Caractère psychotrope
Catégorie Anxiolytique
Risque de dépendance Très élevé
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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Le bromazépam[2],[3] est un médicament anxiolytique appartenant à la classe des benzodiazépines découvert par Roche en 1963[4]. Son développement clinique date des années 1970[5],[6]. C'est un anxiolytique puissant, il est aussi hypnotique, remarqué pour ses puissants effets amnésiants, myorelaxants (décontracte les muscles), anticonvulsivants et antiépileptiques.

À un certain dosage, il est hépatotoxique Sa demi-vie est volontairement sous-estimée, vu que le bromazépam est presque entièremenet métabolisé en 3-hydroxybromazépam et dont la demi-vie est similaire, et en 2-(2-amino-5-bromo-3-hydroxybenzoyl)pyridine. Seul 2% de bromazépam a été retrouvé dans les urines. Mais affirmer à juste titre que la demi-vie du bromazépam est de 1,25 jours n'est pas une bonne nouvelle pour les 12 laboratoires qui la commercialisent, car cela veut dire qu'un usager régulier va accumuler cette molécule dans l'organisme[7]. C'est un agoniste complet des récepteurs GABAA et il a une forte affinité avec eux. Aux États-Unis et au Canada, le bromazépam est considéré comme stupéfiant et ses conditions d'obtentions sont très difficiles.

Malgré sa dangerosité et le risque élevé de dépendance physique et psychique très élevé, le bromazépam est commercialisé en France sous le nom de marque de Lexomil pour le laboratoire Roche et sous le nom de Bromazépam pour les 11 autres laboratoires qui le commercialisent. Avec 12 laboratoires qui le vendent, il est, avec l'alprazolam (13 laboratoires) une des deux benzodiazépines les plus vendues en France. En effet, en termes de laboratoires, c'est le prazépam qui est troisième avec 4 laboratoires. Quel que soit le laboratoire, il est dosé à 6 mg (saut en Belgique ou il est dosé jusqu'à 12mg) de bromazépam, toujours en comprimé ba guette (blanc, quadrisécable).

Cette benzodiazépine est différente des autres : elle a un atome de brome à la place de l'atome de chlore et a un noyau pyridine à la place du cycle phényle. C'est la seule benzodiazépine qui ait un atome de brome officiellement. Il faut aller du côté des drogues de synthèse pour retrouver des benzodiazépines avec un atome de brome. Il existe le pyrazolam, le flubromazépam, qui a une demi-vie qui dépasse deux cents heures et qui perd son atome de brome pour une raison inconnue dans une minorité de molécules. Enfin, il existe le flubromazolam.

Structure chimique

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Le bromazépam présente un cycle pyridine en position 5 et un atome de brome en position 7.

Pharmacologie

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Le bromazépam est une benzodiazépine. Il se lie de même que les autres molécules de sa classe sur son site actif se situe sur les récepteurs GABA A. Il n'active pas directement le récepteur, ce n'est donc pas un agoniste direct. Son effet se manifeste lors qu'un agoniste direct active le récepteur.

Indications

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  • Traitement de courte durée de forte anxiété ou des attaques de panique : sous toutes ses formes, en particulier réactionnelle et manifestations somatiques associées à l'anxiété en cas de nécessité de traitement par benzodiazépine[8].
  • Prémédication pour diminuer l'anxiété avant une chirurgie[9].
  • Sevrage alcoolique : prévention et traitement du delirium tremens. À éviter cependant en cas de cirrhose avec insuffisance hépato-cellulaire[10].

Comme de nombreuses autres benzodiazépines, le bromazépam est un traitement symptomatique des crises d'angoisse. Pour traiter une dépression, le bromazépam comme n'importe quel autre benzodiazépine (excepté l'alprazolam et d'autres triazolo-benzodiazépines)[11], un traitement de fond de type ISRS ou ISRSNa (antidépresseur Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline ) devra toujours être prescrit en complément. On utilisera en particulier la paroxétine qui est le seul antidépresseur ayant une AMM dans les troubles anxieux (anxiété sociale)etla phobie sociale[12]. Des thérapies psycho-comportementales sont souvent indiqués pour traiter le fond du problème et que sa guérison soit réelle et non pas caché par les médicaments.

Contre-indications

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Effets indésirables

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Ils sont proportionnels à la dose prise et spécifiques à la benzodiazépine :

  • tolérance[13] : l'effet diminue lors d'une utilisation prolongée ;
  • désinhibition de type alcoolique confuse;
  • amnésie antérograde. Par exemple, une personne ne prenant jamais de benzodiazépines peut, après un léger surdosage (environ 3 comprimés ou +), a de forte chance de ne plus avoir aucun souvenir de ce qu'il s'est passé dans les dernières 24 heures 24 heures après. Pourtant il aura continué à mener sa vie sociale. Le lorazépam est la benzodiazépine reine dans ce domaine.
  • somnolence plus ou moins forte selon les individus;
  • euphorie de courte durée (15 minutes maximum après les premiers effets ressentis, suivi d'une période de dysphorie (inverse de l'euphorie) durant quant à elle beaucoup plus longtemps;
  • chutes multiples dues à l'effet myorelaxant.
  • Risque d'accumulation si prise quotidienne, que ce soit des petites doses (1/4 de comprimé) ou de grandes doses (+ de deux comprimés)

Pharmacocinétique

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Le bromazépam est le plus souvent administré par voie orale. Il est résorbé en 0,4 à 5 heures ; sa biodisponibilité est de 65 %. Il est lié à 75 % aux protéines plasmatiques.

Il est métabolisé par le foie. Ses 2 principaux métabolites sont le 3-hydroxybromazépam et la 2-(2-amino-5-bromo-3-hydroxybenzoyl)pyridine.

Le bromazépam et ses métabolites sous forme conjuguée sont retrouvés dans les urines: le bromazépam représente 2%, le 3-hydroxybromazépam 27% et le 2-(2-amino-5-bromo-3-hydroxybenzoyl)pyridine 40%[14].

 
métabolite majeur du bromazépam

À haute dose

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Précautions d'emploi

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  • Prudence si alcoolisme ou autres dépendances.
  • Chez le sujet présentant un épisode dépressif majeur: le bromazépam doit être accompagné d'un antidépresseur.
  • Sujet âgé, insuffisant rénal et hépatique : réduire la dose.
  • Insuffisant respiratoire : vigilance.
  • Sujet âgé : prudence et réduction de la posologie car le métabolisme est ralenti chez cette population de patients.


Posologie

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La posologie varie de 1 à 18 mg par jour (jusqu'à 36 mg en milieu hospitalier) et dépend de la pathologie elle-même et du patient. Ces chiffres paraissent hallucinant quand on connait la molécule mais c'est écrit dans le Dorosz, dans le guide des médicament utilisés en psychiatrie. Étant donné le risque d'hépatotoxicité, la posologie maximale établie à 12 milligrammes ne choquerait pas. 36 milligrammes, soit 6 comprimés baguettes est un dosage énorme. Surtout, la posologie habituelle est de 1 comprimé de 6 milligrammes par jour[16], pris exceptionnellement, car la demi-vie du bromazépam dépasse la journée (24 heures).

Statut légal - Durée de prescription

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En France seuls le flunitrazépam le buprénorphine, le clonazépam et le clorazépate dipotassique sous sa forme à 20 milligrammes sont classés dans les médicaments assimilés aux stupéfiants[17]. La réglementation française[18] repose sur l'arrêté du [19] fixant la liste des substances de la liste I des substances vénéneuses à propriétés hypnotiques et/ou anxiolytiques dont la durée de prescription est réduite. Le bromazépam n'est pas considéré comme un stupéfiant comme aux États-Unis, étant assimilé à une substance dangereuse.

Arrêt du traitement et sevrage

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La dépendance que cette molécule entraîne en cas d'utilisation répétée est très forte et induit, à l'arrêt, un syndrome de sevrage aux benzodiazépines, plus ou moins difficile à supporter selon les personnes: fièvre, anxiété intense, insomnies de plusieurs jours, dépersonnalisation, état de manque dans lequel toute la pensée ne vise qu'à obtenir un comprimé, etc. Le traitement doit être ainsi le plus court possible et la prescription est normalement donnée en cas de crises d'angoisses sévères et répétés et en cas d'un sevrage alcoolique (les benzodiazépines à demi-vie longue comme le diazépam ou à demi-vie courte comme l'oxazépam, cela dépend des médecins, sont des molécules de substitution pour traiter la dépendance à l'alcool)[20].

Benzodiazépine atypique

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Le bromazépam est la seule benzodiazépine à avoir une pyridine comme substituant en position 5. Toutes les autres ont un cycle phényle. La toxicité du bromazépam en cas de surdosage ainsi que les comas mortels qui sont comme l'hépatotoxicité (toxicité pour le foie) des effets propre au bromazépam sont plus explicables. Le bromazépam est également une des très rares benzodiazépines bromées.

Une chute des ventes

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Du fait de ses nombreux effets secondaires et du manque de recul, le bromazépam qui faisait jeu égal en termes de vente (benzodiazépines et non benzodiazépines et apparentés) avec l'alprazolam voit ses ventes baisser depuis 2013. Et cela s'accélère[21].

Notes et références

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  1. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. ↑ Commercialisé sous le nom de Lexomil, Creosedin, Durazanil, Lectopam, Lexaurin, Lexotan, Lexotanil, Normoc, Lexilium, Brazepam, Rekotnil, Bromaze.
  3. ↑ « Benzodiazepine Names », non-benzodiazepines.org.uk (consulté le )
  4. ↑ Rodney Ian Friar, brevet américain no 3100770, « 5-Pyridyl-1,4-Benzodiazepine Compounds », publié le 1961-11-7, émis le 1963-13-7.
  5. ↑ « Bromazepam, a new anxiolytic: a comparative study with diazepam in general practice. Royal College of General Practitioners Medicines Surveillance Organisation », J. R. Coll. Gen. Pract., vol. 34, no 266,‎ , p. 509–12 (PMID 6147412, PMCID 1959670)
  6. ↑ Fontaine, R ; Annable, L ; Beaudry, P ; Mercier, P ; Chouinard, G, « Efficacy and withdrawal of two potent benzodiazepines: bromazepam and lorazepam », Psychopharmacology bulletin, vol. 21, no 1,‎ , p. 91–2 (ISSN 0048-5764, PMID 2858908)
  7. ↑ http://www.pubfacts.com/detail/20040343/Protracted-deep-coma-after-bromazepam-poisoning.
  8. ↑ Guelfi JD, Lancrenon S, Millet V, « [Comparative double-blind study of bromazepam versus prazepam in non-psychotic anxiety] », Encephale, vol. 19, no 5,‎ , p. 547–52 (PMID 8306923)
  9. ↑ Chalmers, P ; Horton, JN, « Oral bromazepam in premedication. A comparison with diazepam », Anaesthesia, vol. 39, no 4,‎ , p. 370–2 (ISSN 0003-2409, PMID 6143514, DOI 10.1111/j.1365-2044.1984.tb07280.x)
  10. ↑ MK Romach et EM Sellers, « Management of the Alcohol withdrawal Syndrome », Annual Review of Medicine, vol. 42, no 4,‎ , p. 323-340 (PMID 2035977, DOI 10.1146/annurev.me.42.020191.001543)
  11. ↑ (en)Antidepressant properties of the triazolobenzodiazpines, alprazolam and adinazolam (Effets antidépresseur des triazo-lobenzodiazépines comme l'alprazolam et l'adinazolam).
  12. ↑ http://www.doctissimo.fr/medicament-PAROXETINE-ACTAVIS.htm Fiche médicament de la paroxétine
  13. ↑ tachyphylaxie
  14. ↑ http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/frames.php?specid=67851467&typedoc=R&ref=R0157296.htm Fiche bromazépam
  15. ↑ (en) Liljequist R, Linnoila M, Mattila MJ, Saario I, Seppälä T, « Effect of two weeks' treatment with thioridazine, chlorpromazine, sulpiride and bromazepam, alone or in combination with alcohol, on learning and memory in man », Psychopharmacologia, vol. 44, no 2,‎ , p. 205–8 (PMID 710, DOI 10.1007/BF00421011)
  16. ↑ http://www.doctissimo.fr/medicament-LEXOMIL.htm Fiche du bromazépam
  17. ↑ Arrêté du 9 mars 2012 portant application de la réglementation des stupéfiants aux médicaments à base de flunitrazépam administrés par voie orale, aux médicaments à base de buprénorphine administrés par voie orale, aux médicaments à base de clonazépam administrés par voie orale et à certains médicaments à base de clorazépate dipotassique administrés par voie orale
  18. ↑ « Réglementation française concernant les hypnotiques et les tranquillisants »(Archive.org • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire ?) (consulté le ), Agence médicale
  19. ↑ « Arrêté du 7 octobre 1991 »(Archive.org • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire ?) (consulté le ) relatif à la prescription des hypnotiques et anxiolytiques
  20. ↑ http://www.sfalcoologie.asso.fr/download/Svg_simple.pdf Sevrage à l'alcool
  21. ↑ http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/3e06749ae5a50cb7ae80fb655dee103a.pdf

Voir aussi

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Articles connexes

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Liens externes

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