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Lorazépam

molécule de la classe des benzodiazépines
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Le lorazépam (DCI) est une molécule de la classe des benzodiazépines de durée d'action intermédiaire. Elle est commercialisée sous le nom de Témesta ou Ativan. On l'utilise pour traiter l'anxiété, l'angoisse, les crises comitiales, la phobie sociale et l'insomnie.

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Lorazépam
Image illustrative de l’article Lorazépam
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Formule topologique et modélisation de la molécule de lorazépam.
Identification
DCI lorazepam
Nom UICPA 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one[1]
Synonymes

o-Chloroxazepam

No CAS 846-49-1 (racémique)
110032-65-0 S(+)
91402-80-1 R(–)
No ECHA 100.011.534
No CE 212-687-6
No RTECS DF0350000
Code ATC N05BA06
DrugBank DB00186
PubChem 3958
ChEBI 6539
SMILES
InChI
Apparence Solide[1]
Propriétés chimiques
Formule C15H10Cl2N2O2  [Isomères]
Masse molaire[2] 321,158 ± 0,018 g/mol
C 56,1 %, H 3,14 %, Cl 22,08 %, N 8,72 %, O 9,96 %,
pKa 13[1]
Propriétés physiques
T° fusion 192-194 °C[1]
T° ébullition 533,8 °C à 760 mmHg[3]
Solubilité 80 mg·l-1 dans l'eau[3]
Précautions
SGH[4]
SGH08 : Sensibilisant, mutagène, cancérogène, reprotoxique
H361 et P281
Classification du CIRC
Lorazepam n’est pas classé comme cancérogène par le CICR
Écotoxicologie
DL50 4 500 mg·kg-1 (rat, oral)[4]
1 810 mg·kg-1 (souris, i.p.)[4]
LogP 2,39[1]
DJA 10 mg[5]
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 90 % (per os)[6],[3]
Liaison protéique 93 %[6]
Métabolisme Hépatique par glucuroconjugaison[6].
Demi-vie de distrib.

De 2 à 4 heures

Demi-vie d’élim. 10 à 20 heures [6]
Stockage Oui (pour des doses répétées)[6].
Excrétion

Rénale sous forme de métabolite inactif[3].

Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique Psycholeptiques, Anxiolytiques, Dérivés de la benzodiazépine[5].
Voie d’administration per os, sublinguale, I.M., I.V.
Grossesse Déconseillé, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique[6].
Conduite automobile Niveau 3 (Attention, danger : ne pas conduire)[7],[5].
Précautions Arrêt de l'utilisation de machines sauf avis médical[5].
Antidote Flumazénil (Anexate)
Caractère psychotrope
Catégorie Anxiolytique, hypnotique, myorelaxant, anticonvulsivant, amnésiant.
Mode de consommation

Le Témesta (lorazépam) est généralement pris par voie orale sous forme de comprimés, qui doivent être avalés avec de l'eau. Il n'est pas nécessaire de le prendre à jeun. Dans certains cas, le comprimé peut être administré par voie sublinguale, permettant une absorption plus rapide.

Autres dénominations

Témesta (France[5], Belgique[8], Suisse[9]), Ativan (Amérique du Nord[10]).

Risque de dépendance Très élevé (physique et psychologique)[6],[5]
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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Le Témesta (lorazépam) reste l'une des benzodiazépines les plus difficilement prescrites sur le marché, contrairement à des médicaments comme l'Alprazolam ou le Bromazépam, qui sont plus couramment utilisés en France.


La molécule a été introduite par Wyeth en 1977[11].

Comprimés de 0,5 mg d'Ativan (lorazépam).
Boîte de lorazépam (comprimés 1 mg) de Suède.

Posologie et utilisation

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Trois boites de 30 comprimés de lorazépam 2,5 mg

Aux États-Unis et au Canada, le lorazépam est commercialisé sous le nom d'Ativan avec des doses de 0,5 mg, 1 mg et 2 mg par comprimé pris de manière orale ou sublinguale[12].

En France, il est disponible sous forme de comprimés sécables dosés à 1 milligramme ou 2,5 milligrammes.

Il s'agit d'une molécule qui peut être utilisée comme anxiolytique, hypnotique, sédatif, myorelaxant, anticonvulsivant, et amnésiant. Cependant, son indication principale est la thérapie anxiolytique médicamenteuse[réf. nécessaire].

Dans le traitement de l'anxiété invalidante, la posologie initiale se situe généralement autour de 3 mg par jour en 3 prises[13]. Le lorazépam peut également être prescrit dans le cadre d'un sevrage alcoolique[14]. Il est utilisé en forme injectable dans les crises d'épilepsie. Hors autorisation de mise sur le marché, en raison de sa puissance d'action hypnotique et sédative, le lorazépam est également utilisé pour traiter l'insomnie. Il est d'ailleurs le métabolite actif du lormétazépam, lui-même utilisé dans ce cadre[15]. Sa demi-vie moyenne lui permet de durer toute une nuit mais risque de conserver un certain effet hypnotique le jour suivant si pris à forte dose.

Comme tous les médicaments de cette classe, il est inscrit sur Liste I et sur la liste des psychotropes ; sa prescription est limitée à 12 semaines. Le choix de la posologie minimale efficace sera toujours recherché, bien que son dosage maximal soit de 7,5 mg/J. Il arrive cependant que des dosages supérieurs soient prescrits (surtout si utilisé dans le cadre d’un sevrage éthylique). Le lorazépam fait partie des produits les plus puissants de sa classe, en particulier en comprimés de 2,5 mg. Sur ce terrain, il est utilisé au même titre que l'alprazolam, mais dans des cas où une action plus prolongée et progressive est souhaitée. Il est sur la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en ) malgré ses effets secondaires[16]. Il y est toutefois listé seulement en tant qu'anticonvulsivant.

Pharmacologie

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Article détaillé : Benzodiazépine.

Le pic plasmatique du lorazépam est atteint à une vitesse intermédiaire (entre 30 minutes et 4 heures, 2 heures en moyenne[17],[18]). Sa demi-vie d'élimination gravite autour de 13h selon les patients[19],[20],[21]. On estime que 1 mg de lorazépam équivaut à 10 mg de diazépam.

Tout comme les nombreux produits apparentés, le lorazépam influence l'action du GABA en renforçant l'activité des récepteurs GABA-A-alpha[22], activés de manière naturelle par le corps. On parle alors d'un modulateur allostérique positif. Contrairement au barbital, ce produit n'est pas un agoniste de ces récepteurs et ne fait que renforcer leur activité lors de leur activation naturelle[23] (ou bien par le fait d'un autre agoniste, comme l'alcool) ce qui limite quelque peu les risques de surdosage.

Effets secondaires

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Article détaillé : Benzodiazépine.

Les effets indésirables à déplorer sont les mêmes que pour les autres produits de sa classe, avec notamment une certaine somnolence, ainsi que des pertes de mémoire (affectant surtout la mémoire épisodique et la mémoire sémantique)[23],[24]. Les risques de rencontrer ces complications varient de façon notoire en fonction des doses et d'un potentiel mélange avec d'autres produits, notamment l'alcool. Les formulations à 2 mg ou 2,5 mg se démarquent des autres par la puissance de leurs effets amnésiants[18].

Son utilisation en journée peut rendre inapte à l'utilisation de véhicules ou d'outils dangereux (surtout au début du traitement), notamment car les benzodiazépines augmentent les temps de réaction[25]. Il est recommandé de demander l'avis d'un médecin pour la reprise de telles activités.

S'il est utilisé à long terme et a fortiori en grandes quantités, il peut mener à une tolérance et une dépendance non négligeable. Utilisé en quantités limitées et une seule fois par jour[26], ou uniquement occasionnellement[27], il présente toutefois un profil addictogène réduit.

Une étude récente a mis en exergue le rôle possible de certaines benzodiazépines dans le développement de la maladie d'Alzheimer[28]. Toutefois, les résultats contradictoires d'études subséquentes permettent de douter de leur rôle dans l'apparition des symptômes de cette maladie (ou dans le développement de cancers)[29],[30]. Des recherches plus approfondies seront nécessaires pour statuer sur le rôle de ces médicaments vis-à-vis des cas de démence ou de certains cancers[31].

Notes et références

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  1. ↑ a b c d et e « Compound summary - Lorazepam », sur pubchem.ncbi.nlm.nih.gov (consulté le ).
  2. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  3. ↑ a b c et d « Lorazepam », sur go.drugbank.com (consulté le ).
  4. ↑ a b c et d Fiche Sigma-Aldrich du composé /L1764?context=bbe (±)-Lorazepam, consultée le 08/04/2011., [PDF] (Fiche MSDS).
  5. ↑ a b c d e et f « Substance active lorazépam », sur vidal.fr (consulté le ).
  6. ↑ a b c d e f et g « TEMESTA 1 mg, comprimé sécable - Résumé des caractéristiques du produit », sur base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (consulté le ).
  7. ↑ Arrêté du 13 mars 2017 sur Légifrance
  8. ↑ « Centre belge d'information pharmacothérapeutique, RÉPERTOIRE COMMENTÉ DES MÉDICAMENTS : Lorazépam », sur cbip.be (consulté le ).
  9. ↑ « Compendium Suisse des Médicaments, Recherche (Temesta) », sur compendium.ch (consulté le ).
  10. ↑ « Base de données sur les produits pharmaceutiques du Canada », sur canada.ca (consulté le ).
  11. ↑ Noman Ghiasi, Rakesh Kumar Bhansali et Raman Marwaha, « Lorazepam », dans StatPearls, StatPearls Publishing, (PMID 30422485, lire en ligne).
  12. ↑ (en) « Ativan - Utilisations, Effets secondaires, Interactions - salutbonjour.ca », sur ressourcessante.salutbonjour.ca (consulté le ).
  13. ↑ « eurekasante.vidal.fr », sur eurekasante.vidal.fr (consulté le ).
  14. ↑ « Résumé des caractéristiques du produit - TEMESTA 1 mg, comprimé sécable - Base de données publique des médicaments », sur base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (consulté le ).
  15. ↑ J. J. Berzas Nevado, G. Castañeda Peñalvo et M. J. Pinilla Calderón, « Determination of lormetazepam and its main metabolite in serum using micellar electrokinetic capillary chromatography with direct injection and ultraviolet absorbance detection », Journal of Chromatography. B, Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences, vol. 773, no 2,‎ , p. 151–158 (ISSN 1570-0232, PMID 12031841, DOI 10.1016/s1570-0232(02)00139-3, lire en ligne, consulté le ).
  16. ↑ (en) WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013.
  17. ↑ Mohamed A. Kamal, David E. Smith, Jack Cook et Douglas Feltner, « Pharmacodynamic Differentiation of Lorazepam Sleepiness and Dizziness Using an Ordered Categorical Measure », Journal of pharmaceutical sciences, vol. 99, no 8,‎ , p. 3628–3641 (ISSN 0022-3549, PMID 20213833, PMCID 2919060, DOI 10.1002/jps.22093, lire en ligne, consulté le ).
  18. ↑ a et b « ATIVAN (lorazépam) | Information Médicale Pfizer - Canada », sur pfizermedicalinformation.ca (consulté le ).
  19. ↑ (en) « Ativan (Lorazepam): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning », sur RxList (consulté le ).
  20. ↑ D. J. Greenblatt et M. Divoll, « Diazepam versus lorazepam: relationship of drug distribution to duration of clinical action », Advances in Neurology, vol. 34,‎ , p. 487–491 (ISSN 0091-3952, PMID 6131586, lire en ligne, consulté le ).
  21. ↑ D. J. Greenblatt, T. H. Joyce, W. H. Comer et J. A. Knowles, « Clinical pharmacokinetics of lorazepam. II. Intramuscular injection », Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 21, no 2,‎ , p. 222–230 (ISSN 0009-9236, PMID 13960, DOI 10.1002/cpt1977212222, lire en ligne, consulté le ).
  22. ↑ Tianze Cheng, Dominique Marie Wallace, Benjamin Ponteri et Mahir Tuli, « Valium without dependence? Individual GABAA receptor subtype contribution toward benzodiazepine addiction, tolerance, and therapeutic effects », Neuropsychiatric Disease and Treatment, vol. 14,‎ , p. 1351–1361 (ISSN 1176-6328, PMID 29872302, PMCID 5973310, DOI 10.2147/NDT.S164307, lire en ligne, consulté le ).
  23. ↑ a et b (en) Wolfgang Löscher et Michael A. Rogawski, « How theories evolved concerning the mechanism of action of barbiturates », Epilepsia, vol. 53, no s8,‎ , p. 12–25 (ISSN 1528-1167, DOI 10.1111/epi.12025, lire en ligne, consulté le ).
  24. ↑ Allison Matthews, Kenneth C. Kirkby et Frances Martin, « The effects of single-dose lorazepam on memory and behavioural learning », Journal of Psychopharmacology (Oxford, England), vol. 16, no 4,‎ , p. 345–354 (ISSN 0269-8811, PMID 12503834, DOI 10.1177/026988110201600409, lire en ligne, consulté le ).
  25. ↑ Leonie Manthey, Fawzia van Loenen-Frösch, Erik J Giltay et Tineke van Veen, « High dose benzodiazepines prolong reaction times in chronic users who have major depressive and/or anxiety disorders », British Journal of Clinical Pharmacology, vol. 77, no 3,‎ , p. 571–577 (ISSN 0306-5251, PMID 23962205, PMCID 4371532, DOI 10.1111/bcp.12224, lire en ligne, consulté le ).
  26. ↑ D. J. McClure, J. Walsh, H. Chang et A. Olah, « Comparison of lorazepam and flurazepam as hypnotic agents in chronic insomniacs », Journal of Clinical Pharmacology, vol. 28, no 1,‎ , p. 52–63 (ISSN 0091-2700, PMID 3280615, DOI 10.1002/j.1552-4604.1988.tb03101.x, lire en ligne, consulté le ).
  27. ↑ S. E. File et R. G. Lister, « Dose tolerance to lorazepam develop with once weekly dosing? », British Journal of Clinical Pharmacology, vol. 16, no 6,‎ , p. 645–650 (ISSN 0306-5251, PMID 6661348, PMCID 1428347, DOI 10.1111/j.1365-2125.1983.tb02235.x, lire en ligne, consulté le ).
  28. ↑ (en) Le rôle des benzodiazépines dans le développement de la maladie d’Alzheimer sur www.health.harvard.edu/blog
  29. ↑ Carlota M. Grossi, Kathryn Richardson, Chris Fox et Ian Maidment, « Anticholinergic and benzodiazepine medication use and risk of incident dementia: a UK cohort study », BMC Geriatrics, vol. 19, no 1,‎ , p. 276 (ISSN 1471-2318, PMID 31638906, PMCID PMC6802337, DOI 10.1186/s12877-019-1280-2, lire en ligne, consulté le ).
  30. ↑ (en) NuCare Pharmaceuticals et Inc., « Lorazepam (NuCare Pharmaceuticals,Inc.): FDA Package Insert, Page 2 », sur MedLibrary.org (consulté le ).
  31. ↑ Jaden Brandt et Christine Leong, « Benzodiazepines and Z-Drugs: An Updated Review of Major Adverse Outcomes Reported on in Epidemiologic Research », Drugs in R&D, vol. 17, no 4,‎ , p. 493–507 (ISSN 1174-5886, PMID 28865038, PMCID 5694420, DOI 10.1007/s40268-017-0207-7, lire en ligne, consulté le ).

Voir aussi

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Article connexe

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