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Tamoxifène

composé chimique
(Redirigé depuis Tamoxifen)

Le tamoxifène est un modulateur sélectif des récepteurs des œstrogènes utilisé sous forme orale dans le cancer du sein. Il est pour l'instant le traitement le plus vendu dans le cadre du traitement de ce cancer. Il est utilisé dans le traitement de cancers du sein ayant des récepteurs des œstrogènes à la surface des cellules cancéreuses en phase précoce ou avancée chez les femmes pré- et post-ménopausées.

Tamoxifène
Image illustrative de l’article Tamoxifène
Tamoxifène
Identification
Nom UICPA (Z)-2-[4-(1,2-diphénylbut-1-ényl)phénoxy]-N,N-diméthyléthanamine
No CAS 10540-29-1
No ECHA 100.031.004
No CE 234-118-0
Code ATC L02BA01
PubChem 2733526
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C26H29NO  [Isomères]
Masse molaire[1] 371,514 6 ± 0,023 3 g/mol
C 84,06 %, H 7,87 %, N 3,77 %, O 4,31 %,
Précautions
Classification du CIRC
Groupe 1 : Cancérogène pour l'homme[2]
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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Le tamoxifène est commercialisé, entre autres, sous la marque Nolvadex.

Dans certains pays, il est vendu comme médicament générique.

tamoxifène
Informations générales
Princeps
  • Apo-Tamox (Canada)
  • Nolvadex (Belgique, Canada, France, Suisse)
  • Tamec (Suisse)
  • Tamizam (Belgique)
  • Tamoplex (Belgique)
Classe antinéoplasiques et immunomodulateurs, antihormones et apparentés, antiestrogènes, ATC code L02BA01
Forme comprimés à 10 et 20 mg
Administration per os
Sels citrate
Laboratoire Actavis, Arrow, AstraZeneca, Biogaran, European Generics (EG), Impexeco, Mithra, Mylan, Orion Pharma, PI-Pharma, Ratiopharm, RPG, Sandoz, Teva, Zydus
Identification
No CAS 10540-29-1 Voir et modifier les données sur Wikidata
No ECHA 100.031.004
Code ATC L02BA01
DrugBank DB00675 Voir et modifier les données sur Wikidata
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Découverte

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Le tamoxifène est découvert à la fin des années 1950 par l'endocrinologue Arthur Walpole, qui était parvenu à comprendre le mécanisme de blocage des récepteurs d'œstrogènes des cellules cancéreuses[3].

Responsable du programme de contrôle de la reproduction et de la fertilité aux laboratoires des Imperial Chemical Industries (ICI)[4], Walpole et son équipe sont initialement chargés de développer une pilule contraceptive. Le composé ICI 46,474 (plus tard rebaptisé en tant que tamoxifène) est synthétisé pour la première fois en par la chimiste Dora Richardson, membre de l'équipe de recherche d'Arthur Walpole, à partir des dérivés du triphényléthylène[5].

Lors des premières expériences le composé s'avère stimuler l'ovulation, alors qu'il est conçu pour agir comme un anti-œstrogène. Le projet est alors redirigé par Walpole, qui propose développer ICI 46,474 comme traitement du cancer du sein. Dans les années 1980, de nouveaux essais cliniques ont démontré l'effectivité du composé dans les premiers stades du cancer[4].

Mode d'action

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Il s'agit d'un anti-œstrogène agissant par inhibition compétitive de la liaison de l'estradiol avec ses récepteurs. Par ailleurs, il possède un effet œstrogénique sur plusieurs tissus tels l'endomètre (d'où le sur-risque de développer une tumeur endométriale par activité agoniste sur l'épithélium) et l'os (diminution de la perte osseuse post ménopausique) et sur les lipides sanguins (diminution du LDL-cholestérol).

Limites

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Cependant, le tamoxifène n'est efficace que contre les cancers dits « hormonodépendants ». De plus, une surexpression de métallothionéines (normalement observée après intoxication par un ou plusieurs métaux lourds) induit une résistance à un sous-ensemble de médicaments anticancéreux cliniquement importants, dont le tamoxifène[6] (ainsi que le chlorambucil, le Cis-platine (cis-diamminedichloroplatinum (II) et le melphalan[7], alors que le 5-fluorouracile ou la vincristine restent efficaces[7]).

Des recherches visant à trouver de nouvelles molécules palliant ce problème sont réalisées à l'heure actuelle.

4-hydroxytamoxifène

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Le 4-hydroxytamoxifène est un métabolite que le corps produit après ingestion de tamoxifène. On peut également le produire au laboratoire. Ce serait la forme active de la molécule[8]. Il réduit la densité du sein. Une forme topique de 4-hydroxytamoxifène est à l'étude dans le cas du cancer du sein.

Le tamoxifène est transformé en 4-hydroxytamoxifène par le cytochrome p450 de type CYP2D6[8] ce qui fait que tout inhibiteur de ce cytochrome diminue le taux du métabolite, et donc son activité. Cela peut se traduire par un plus grand nombre de récidives cancéreuses, comme il a été décrit en cas de traitement concomitant avec de la paroxétine[9], un antidépresseur.

Divers

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Le composé est approuvé par la FDA en tant que traitement pour la réduction du risque de cancer du sein, depuis 1998[4].

Le tamoxifène fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (21e édition, )[10].

Notes et références

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  1. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. ↑ IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, « Evaluations Globales de la Cancérogénicité pour l'Homme, Groupe 1 : Cancérogènes pour l'homme »(Archive.org • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire ?), sur monographs.iarc.fr, CIRC, (consulté le ).
  3. ↑ (en) Philipp Y. Maximov, Russell E. McDaniel, V. Craig Jordan, Tamoxifen : Pioneering Medicine in Breast Cancer, Bâle, Springer Science & Business Media, , 199 p. (ISBN 978-3-0348-0664-0, lire en ligne)
  4. ↑ a b et c (en) V Craig Jordan, « Tamoxifen (ICI46,474) as a targeted therapy to treat and prevent breast cancer », Br J Pharmacol.,‎ (lire en ligne, consulté le )
  5. ↑ (en) Viviane M. Quirke, « Tamoxifen from Failed Contraceptive Pill to Best-Selling Breast Cancer Medicine: A Case-Study in Pharmaceutical Innovation », Front Pharmacol.,‎ (lire en ligne, consulté le )
  6. ↑ (en) Surowiak P, Matkowski R, Materna V, Gyorffy B, Wojna A, Pudelko M, Dziegiel P, Kornafel J, Zabel M. Elevated metallothionein (MT) expression in invasive ductal breast cancer predicts tamoxifen resistance. Histol Histopathol 20:1037–1044, 2005.
  7. ↑ a et b (en) A Basu, BA Teicher, MP Hacker, DH Hamer et JS Lazo, « Overexpression of metallothionein confers resistance to anticancer drugs » Science 1988;241(4874):1813-1815. DOI 10.1126/science.3175622 SL Kelley (Résumé)
  8. ↑ a et b (en) Johnson MD, Zuo H, Lee KH, Trebley JP, Rae JM, Weatherman RV. et al. « Pharmacological characterization of 4-hydroxy-N-desmethyl tamoxifen, a novel active metabolite of tamoxifen » Breast Cancer Res Treat. 2004;85:151-9.
  9. ↑ (en) Kelly CM, Juurlink DN, Gomes T. et al. « Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study » BMJ 2010;340:c693
  10. ↑ (en) World Health Organization, World Health OrganizationModel List of Essential Medicines, 21st List, 2019, Organisation mondiale de la santé, (lire en ligne).

Voir aussi

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Bibliographie

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  • (en) M. J. K. Harper, A. L. Walpole, « A new derivative of triphenylethylene: effect on implantation and mode of action in rats », Reproduction,‎ (lire en ligne, consulté le )

Articles connexes

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Liens externes

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