Loprazolam
Le loprazolam (DCI), commercialisé sous les noms commerciaux Havlane en France[8] et Dormonoct en Belgique[9] est une molécule faisant partie de la famille des imidazobenzodiazépines, et à l'instar des autres benzodiazépines, elle possède des propriétés myorelaxantes, anticonvulsivantes, amnésiantes, anxiolytiques et hypno-sédatives.
loprazolam | ||
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Structures 2D et 3D de la molécule de loprazolam. | ||
Identification | ||
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DCI | Loprazolam | |
Nom UICPA | (2Z)-6-(2-chlorophenyl)-2-[(4-methylpiperazin-1-yl)methylidene]-8-nitro-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-one[1] | |
Synonymes |
Triazulenone; Triazulenone, (Z)-isomer; Loprazolamum[2]. |
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No CAS | (mésylate) |
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No ECHA | 100.293.781 | |
Code ATC | N05 | |
DrugBank | DB13643 | |
PubChem | 3033860 | |
ChEBI | 135754 | |
SMILES | ||
InChI | ||
Propriétés chimiques | ||
Formule | C23H21ClN6O3 [Isomères] |
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Masse molaire[3] | 464,904 ± 0,024 g/mol C 59,42 %, H 4,55 %, Cl 7,63 %, N 18,08 %, O 10,32 %, |
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Écotoxicologie | ||
LogP | 2,68[2] | |
Données pharmacocinétiques | ||
Biodisponibilité | 80 %[4] | |
Liaison protéique | 80 %[4] | |
Métabolisme | Principalement hépatique [4] | |
Demi-vie de distrib. |
1,5 heure à 3 heures |
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Demi-vie d’élim. | 8 heures[5],[4] | |
Excrétion | ||
Considérations thérapeutiques | ||
Classe thérapeutique | Psycholeptiques, Hypnotiques et sédatifs, Dérivés de la benzodiazépine. | |
Voie d’administration | per os, intranasale, I.V. | |
Grossesse | Déconseillé (Précaution)[6]. | |
Conduite automobile | Attention, danger : ne pas conduire (Niveau 3)[6]. | |
Antidote | flumazénil | |
Caractère psychotrope | ||
Catégorie | Hypnotique • dépresseur du système nerveux central | |
Autres dénominations |
Havlane, Dormonoct |
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Risque de dépendance | Élevé[7] | |
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire. | ||
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Introduit sur le marché des hypnotiques durant les années 1980[10],[8], le loprazolam n'est pas produit aujourd'hui comme médicament générique et il est fabriqué par le groupe Sanofi. En 2017, 2 millions de boîtes de Havlane ont été vendues en France, ce qui en fait le quatrième hypnotique le plus prescrit[11].
Propriétés structurelles
modifierLe loprazolam est proche structurellement du clonazolam, dont il se différencie par la présence d'une pipérazine rattachée à son imidazole, ce qui la rend beaucoup moins lipophile.
Pharmacocinétique
modifierLa puissance du loprazolam est équivalente à celle du lormétazépam. Mais le loprazolam, qui est moins lipophile, a un délai d'action plus long et plus progressif que le lormétazépam. Le pic d'absorption (Tmax) se situe en moyenne 3,5 heures après l'administration pour le couple loprazolam et son métabolite actif pipérazine N-oxyde[12],[13], contre moins de 1,5 heure[14],[15] pour le lormétazépam.
Les deux produits sont utilisés pour garantir la sédation durant une nuit entière, et leur consommation à des doses de 2 mg comporte un risque de sédation résiduelle le lendemain matin[16],[17]. L'élimination plutôt rapide du loprazolam (avec une demi-vie de 8 heures[18],[19],[20],[21]) et la faible activité de son métabolite actif (une pipérazine ne représentant que 18% de ses métabolites totaux[22]) permettent néanmoins de limiter son accumulation en cas d'usage quotidien, comparé à d'autres produits à demi-vie plus longue, et ainsi éliminés plus lentement tels que le nitrazépam ou l'estazolam.
Le zolpidem et le zopiclone, membres des non-benzodiazépines, ou Z-Drugs lui sont parfois préférés par les médecins pour leur action plus rapide et plus courte.
Pharmacodynamique
modifierMécanisme d'action
modifierTout comme les nombreux produits apparentés, le loprazolam influence l'action du neurotransmetteur GABA en se liant au site BZD (benzodiazépine) situé sur la sous-unité α des récepteurs GABAA. Cette action potentialise l'effet du GABA sur le récepteur GABAA en augmentant la fréquence d'ouverture du canal ionique, permettant à plus d'ions chlorure (Cl-) de pénétrer dans le neurone, ce qui entraine l'apparition d'une inhibition et des effets escomptés des benzodiazépines. On parle alors d'un modulateur allostérique positif.
Contrairement aux barbituriques, ce produit n'est pas un agoniste de ces récepteurs et ne fait que renforcer leur activité lors de leur activation naturelle[23] (ou bien par le fait d'un autre agoniste, comme l'alcool par exemple) ce qui limite quelque peu les risques de surdosage.
Indications et dosage
modifierLe loprazolam est utilisé à des doses allant de 0,5 à 2 mg par jour en une prise au moment du coucher[8],[9] uniquement dans le traitement des insomnies sévères. La durée de traitement recommandée varie de 2-5 jours à 2-3 semaines selon la nature de l'insomnie (occasionnelle, transitoire ou chronique). Comme tous les hypnotiques, le loprazolam devrait être pris pendant la durée la plus brève possible ou de façon intermittente. La durée de 4 semaines de traitement continu doit, dans la majorité des cas, ne pas être dépassée, pour éviter l'apparition d'une tolérance ou accoutumance, pouvant mener à la dépendance. L'arrêt d'une consommation quotidienne et/ou importante doit se précéder d'une diminution progressive des doses, pour éviter l'apparition d'un syndrome de sevrage pouvant avoir des conséquences graves[6].
Contre-indications et précautions
modifierLe traitement à base de loprazolam est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité aux benzodiazépines ou au loprazolam, d'insuffisance hépatique ou respiratoire sévère, de myasthénie ou de syndrome d'apnée du sommeil. Il est réservé aux adultes de plus de 18 ans[6].
Le loprazolam doit être utilisé avec précaution en cas de grossesse ou d'allaitement, d'insuffisance hépatique, rénale ou respiratoire. Son utilisation chez les sujets âgés, et chez les sujets souffrant de troubles psychiatriques, ou présentant un risque élevé d'abus médicamenteux, de dépendance ou d'addiction doit s'accompagner de prudence, et d'un suivi, notamment posologique adapté[6].
Effets indésirables
modifierLes effets indésirables à déplorer sont les mêmes que pour les autres produits de sa classe, avec notamment une certaine somnolence, ainsi que des pertes de mémoire (affectant surtout la mémoire épisodique et la mémoire sémantique)[24]. Les risques de rencontrer ces complications varient de façon notoire en fonction des doses. Ce produit étant particulièrement lent à l'absorption[25], l'impact potentiel sur la mémoire est quelque peu réduit, notamment chez l'utilisateur novice.
Dépendance et risque d'addiction
modifierSi le loprazolam est utilisé sur le long terme et a fortiori en grandes quantités, il peut mener à une tolérance et une dépendance non négligeable. Au dosage d'1 mg auquel il est prescrit et conditionné, il n'entraîne cependant pas de tolérance significative sur le long terme[18] et il conserve ainsi son potentiel hypnotique durablement.
Maladies iatrogènes liées à l'utilisation des benzodiazépines
modifierUne étude récente a mis en exergue le rôle possible de certaines benzodiazépines dans le développement de la maladie d'Alzheimer[26]. Toutefois, leur rôle dans l'apparition de ces symptômes est contredit par des études contradictoires[27]. Davantage de recherche est nécessaire pour s'exprimer avec aplomb sur le rôle de ces médicaments vis-à-vis des cas de démence ou de certains cancers[28].
Surdosage
modifierEn cas de surdosage, surtout en lors de la prise concomitante d'autres dépresseurs du système nerveux central (alcool, opioïdes,...), on peut observer une dépression centrale allant de la somnolence au coma avec possiblement une ataxie, une hypotonie, une hypotension, et une dépression respiratoire, pouvant engendrer un décès.
Antidote
modifierEn cas de surdosage au loprazolam, il est possible d'administrer un antidote, le flumazénil (Anexate) : il s'agit d'un antagoniste compétitif des sites benzodiazépines disponible sous forme injectable en milieu hospitalier qui peut annuler l'action des benzodiazépines au niveau des récepteurs du GABA. Cependant, la durée d'action du flumazénil est très courte, plus courte que celle de la plupart des benzodiazépines et du loprazolam; Un surdosage peut donc demander l'administration répétée de cet antidote jusqu'à l'élimination des substances incriminées, et donc une surveillance médicale et hospitalière rapprochée.
Notes et références
modifier- « COMPOUND SUMMARY - Loprazolam », sur pubchem.ncbi.nlm.nih.gov (consulté le ).
- « DrugBank - Loprazolam », sur go.drugbank.com (consulté le ).
- Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
- « HAVLANE, comprimé sécable - Résumé des caractéristiques du produit », sur base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (consulté le ).
- « Loprazolam. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in insomnia », sur pubmed.ncbi.nlm.nih.gov (consulté le ).
- Vidal, « Substance active loprazolam » , sur Vidal.fr (consulté le ).
- « Gamme de médicament HAVLANE », sur vidal.fr (consulté le ).
- « HAVLANE cp séc » , sur Vidal.fr (consulté le ).
- « CBIP », sur CBIP (consulté le ).
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- (en) Harald Schütz, Benzodiazepines II : A Handbook. Basic Data, Analytical Methods, Pharmacokinetics, and Comprehensive Literature, Springer Science & Business Media, , 623 p. (ISBN 978-3-642-74031-2, lire en ligne)
- « Loprazolam 1mg Tablets - Summary of Product Characteristics (SmPC) - (emc) », sur medicines.org.uk (consulté le ).
- « LORAMET® 0,5 mg capsule; LORAMET® 1 mg capsule; LORAMET® 2 mg capsule », sur home.intekom.com (consulté le ).
- « CBIP », sur CBIP (consulté le ).
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Voir aussi
modifierArticles connexes
modifier- Benzodiazépine ;
- Liste de benzodiazépines ;
- Hypnotiques et sédatifs ;
- Troubles du sommeil ;
- Syndrome de sevrage aux benzodiazépines ;
- Addiction.
Liens externes
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- Ressources relatives à la santé :
- (fr) Substance active loprazolam, À propos de la substance, sur le Dictionnaire Vidal (vidal.fr) ;
- (fr) Page spécifique sur le Centre belge d'information pharmacothérapeutique (cbip.be)