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Colchicine

composé chimique
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La colchicine est un alcaloïde tricyclique très toxique, extrait au départ des colchiques (plantes du genre Colchicum), principalement le colchique d'automne.

Colchicine
Image illustrative de l’article Colchicine
Structure chimique
Identification
Nom UICPA N-[(7S)-5,6,7,9-tétrahydro-1,2,3,10-tétraméthoxy-9-oxobenzo[a]heptalen-7-yl)acétamide]
No CAS 64-86-8
No ECHA 100.000.544
No CE 200-598-5
Code ATC M04AC01
Apparence aiguilles jaune vif,
goût amer
Propriétés chimiques
Formule C22H25NO6  [Isomères]
Masse molaire[1] 399,437 ± 0,021 4 g/mol
C 66,15 %, H 6,31 %, N 3,51 %, O 24,03 %,
Propriétés physiques
T° fusion 155 à 157 °C
Solubilité Soluble dans l'eau,
l'éthanol, le chloroforme.
Presque insoluble dans
l'éther de pétrole
Précautions
SGH[4]
SGH06 : Toxique
Danger
H300 et H340
Transport
   1544   
[3]
Écotoxicologie
DL50 souris 5,886 mg·kg-1
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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Sa masse moléculaire est de 399,43 g/mol.

Propriétés physiques et chimiques

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Les deux énantiomorphes de la colchicine.
  •  
    (R)-colchicine.
  •  
    (S)-colchicine.

Il existe deux énantiomorphes de la colchicine : la (R)-colchicine et la (S)-colchicine. C'est cette dernière qui a été extraite de la colchique et qui a des fonctions thérapeutiques.

Certaines sources donnent pour le point de fusion de la colchicine différentes valeurs : 142,2 à 150 °C et 156,0 °C[5], d'autres disent qu'elle se décompose au lieu de fondre, à 155–157 °C[6].

Historique

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L'extrait de colchique est décrit comme traitement de la goutte dans De Materia Medica de Pedanius Dioscoride (publié entre l’an 50 et 70 de notre ère).

L'alcaloïde, la colchicine, a été isolé en 1820 par les chimistes français Pierre Joseph Pelletier et Joseph Bienaimé Caventou[7]. Plus tard, on l'identifia comme un alcaloïde tricyclique et ses effets sur la goutte, de soulagement de la douleur et d'anti-inflammatoire furent mis en relation avec sa liaison avec la tubuline, une protéine.

Initialement utilisée pour le traitement des rhumatismes, en particulier la goutte, pour ses effets anti-inflammatoires et le soulagement de la douleur que cela provoque, la colchicine était également prescrite pour ses effets cathartiques et émétiques. De nos jours, son rôle se limite au traitement de la goutte (surtout les crises aiguës), de la maladie périodique, la polychondrite chronique atrophiante en première intention ainsi qu'en 2e intention dans la péricardite aiguë après échec de l'aspirine.

Cette molécule est souvent utilisée pour établir un caryotype car en inhibant la polymérisation des microtubules, la colchicine va bloquer la mitose en métaphase[8], phase à laquelle les chromosomes sont apparents. Ainsi, après la mort de la cellule (induite par la colchicine), on peut établir le caryotype.

Pharmacocinétique

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Colchicine
Informations générales
Princeps
  • Colchicine Opocalcium (Belgique, France)

non commercialisé en Suisse
Identification
No CAS 64-86-8  
No ECHA 100.000.544
Code ATC M04AC01
DrugBank DB01394  
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Par voie orale, l’absorption digestive est rapide avec un pic sérique à une heure environ. La biodisponibilité est d'environ 50 %. La cinétique se caractérise par un deuxième pic à la sixième heure (cycle entéro-hépatique )[9]. Elle se fixe sur l'albumine de manière indépendante à sa concentration[10]. Elle se concentre dans les leucocytes où elle peut subsister durant plusieurs jours[11].

Elle est métabolisée par le Cytochrome P450 3A4, avec les interactions médicamenteuses que cela implique[12], avec une élimination essentiellement hépatique.

Fonction biologique

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Elle désorganise le cytosquelette en se liant à la tubuline, ce qui inhibe la polymérisation des principaux constituants des microtubules[13]. Non seulement cela bloque la mitose (division cellulaire), un processus qui dépend fortement des changements du cytosquelette, mais de plus cela inhibe la mobilité et l'activité des neutrophiles, entraînant un effet anti-inflammatoire net. Par ailleurs, elle inhibe l'adhésion de ces derniers à l'endothélium en diminuant l'expression de certaines sélectines[14] ainsi que la production d'anions superoxide induite par les cristaux d'acide urique[12].

Elle a un effet direct anti-inflammatoire par inhibition du NLRP3[15], constituant de l'inflammasome.

Colchicine comme médicament

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La colchicine est souvent prescrite pour traiter l'arthrite goutteuse, la fièvre méditerranéenne familiale – « FMF » (aussi connue sous le nom de maladie périodique : elle est alors donnée à petites doses pendant plusieurs années, permettant de réduire le risque d'évolution vers une amylose ou une dégradation de la fonction rénale[16]) ou la maladie de Behçet[17].

Elle est efficace dans le traitement des péricardites récidivantes ou récalcitrantes lorsqu'elle est donnée en complément des traitements anti-inflammatoires habituels[18], avec une diminution des symptômes et du risque de récidive[19]. Elle diminuerait également la survenue de péricardite après intervention chirurgicale cardiaque[20] ainsi que le nombre de fibrillation auriculaire en post-opératoire[21].

On l'utilise également dans le traitement en première intention de la polychondrite chronique atrophiante. Le thiocolchicoside (Coltramyl, Miorel), un dérivé semi-synthétique, est utilisé comme myorelaxant.

Donnée au long cours, elle pourrait être protectrice contre les maladies cardio-vasculaires, tant en prévention primaire[22] que secondaire[23]. En particulier, donnée à petites doses (0.5 mg par jour) après un infarctus du myocarde, elle permet de diminuer le taux de complications (essentiellement récidive d'angine de poitrine et survenue d'un accident vasculaire cérébral)[24]. Cette efficacité est essentiellement visible si le médicament est donné dans les tout premiers jours de l'hospitalisation[25] avec une excellente tolérance à long terme[26]. Une explication pourrait être une action anti-inflammatoire, une baisse du taux de CRP ayant été décrite sous ce traitement[27]. Une autre serait une stabilisation de la plaque d'athérome au niveau des artères coronaires[28].

Covid-19

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Des chercheurs de l'Institut de Cardiologie de Montréal avancent, sur la base d'une étude clinique randomisée à double-insu, menée sur 4 500 participants que la colchicine permet de réduire les hospitalisations, intubations et décès liés à la Covid-19[29]. Selon Jean-Claude Tardif, directeur du Centre de recherches de l’Institut de Cardiologie de Montréal, «l’étude Colcorona a fourni des résultats convaincants de réduction de plus de 20 % des hospitalisations ou des décès liés à la COVID-19 avec la colchicine, comparativement au placebo (...). Quand on a affaire à des patients qui ont eu un test qui formellement prouve leur diagnostic de COVID-19, le résultat avec la colchicine est encore meilleur, c’est-à-dire une réduction de 25 % des hospitalisations, de 50 % du besoin de ventilation mécanique avec un respirateur et de 44 % des décès.» (délai moyen de traitement de 5 jours)[30] Les résultats de l'étude ont été publiés dans The Lancet Respiratory Medicine, en août 2021[31]. Une étude sur un échantillon de seulement 75 personnes, publiée le 4 février 2021 dans le British Medical Journal rapporte également des résultats positifs. Néanmoins, le 5 mars 2021, l'essai clinique britannique Recovery conclut que la colchicine est inefficace sur la mortalité pour les patients hospitalisés atteints de Covid-19 (délai médian de traitement de 9 jours)[32]. Dans une étude de cohorte rétrospective sur 25000 vétérans américains, la colchicine est corrélée a une baisse de la mortalité d'au moins 33%[33].

Toxicité et effets indésirables

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Les effets indésirables de la colchicine, dose-dépendants, peuvent être parfois graves. Le plus courant est la survenue d'une diarrhée, évocatrice d'une dose toxique[34]. La spécialité Colchimax[35] contient un antidiarrhéique associé : poudre d'opium et un antispasmodique : le méthylsulfate de tiémonium. Ces deux produits peuvent être responsables d'effets indésirables. Le méthylsulfate de tiémonium, en particulier, par son action atropinique, peut provoquer une rétention urinaire chez l'homme. La revue Prescrire précise : « L'association colchicine + poudre d'opium + tiémonium dans la spécialité Colchimax, a une balance bénéfices-risques défavorable, notamment dans la crise de goutte et la péricardite aiguë, en raison de la présence de la poudre d'opium et du tiémonium, qui masquent les diarrhées, un des premiers signes de surdose parfois mortelle de la colchicine[36]. »

  • Effets indésirables réversibles : azoospermie, leuco-neutropénie, urticaire, éruptions morbilliformes.
  • L'augmentation du risque d'infection n'est pas retrouvée dans toutes les études. Ainsi une augmentation (faible) du nombre de pneumopathies infectieuses[37] n'a pas été retrouvée dans une autre étude[38].
  • Toxicité (accidents de surdosage)[39] : diarrhées, nausées ou vomissements constituant les premiers signes d'un surdosage, douleurs abdominales, paralysie neuro-musculaire progressive, leucopénie, thrombopénie, agranulocytose, alopécie au 10e jour, convulsions, atteinte rénale, choc septique et, enfin, détresse respiratoire.

La colchicine est toxique à partir de 10 mg et mortelle au-delà de 40 mg. Le traitement consiste en un lavage gastrique ou une aspiration duodénale avec antibiothérapie et éventuelle réanimation.

La toxicité de la colchicine peut être majorée par l'association à certains médicaments, notamment en cas d'insuffisance rénale préalable[17] :

Usage en laboratoire

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En biologie, la colchicine est également utilisée pour modifier les chromosomes et induire une polyploïdie dans les cellules en cours de mitose. Elle est aussi utilisée pour réaliser un caryotype.

Pour doubler les chromosomes d'une variété donnée, les graines sont trempées 24 heures dans une solution de colchicine à 0,15 %. La colchicine étant relativement destructrice, il arrive que nombre de graines ne survivent pas au choc. Celles qui survivent donnent des plants poussant de façon anormale (feuilles difformes ou en surnombre, croissance plus rapide, etc.). Il est souvent affirmé qu'il faut se méfier des fruits produits par la première génération de ces graines car ceux-ci pourraient conserver des traces de toxicité mais ceci est impossible puisqu'il ne peut en rester que des traces infinitésimales et que la toxicité commence chez l'homme à partir de 10 mg : même la graine initiale traitée pourrait être consommée sans danger, elle en contient largement moins qu'un simple traitement médical journalier...

Il est aussi possible d'encourager la formation d'une tétraploïdie sur une variété diploïde en appliquant cette solution de colchicine sur les jeunes bourgeons en tout début de croissance.

En génétique moléculaire et en amélioration variétale, la colchicine est aussi utilisée pour obtenir des individus diploïdes homozygotes directement à partir de gamètes (haplo-diploïdisation). Cette méthode permet d'obtenir des lignées pures en une seule génération.

Notes et références

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  1. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. ↑ « colchicine », sur ESIS, consulté le 14 février 2009
  3. ↑ Entrée du numéro CAS « 64-86-8 » dans la base de données de produits chimiques GESTIS de la IFA (organisme allemand responsable de la sécurité et de la santé au travail) (allemand, anglais), accès le 27 novembre 2008 (JavaScript nécessaire)
  4. ↑ Numéro index 614-005-00-6 dans le tableau 3.1 de l'annexe VI du règlement CE N° 1272/2008 (16 décembre 2008)
  5. ↑ (en) « Colchicine (compound) : Melting point », sur PubChem (consulté le ).
  6. ↑ (de) « Colchicin », sur GESTIS (de) (consulté le ).
  7. ↑ Pelletier PS, Caventou J. Ann. Chim. Phys. 1820, 14 : 69.
  8. ↑ Philippe Grandchamp, Lexique des racines grecques et latines en biologie/géologie, Dunod, (ISBN 978-2-10-082129-7, lire en ligne), p. 22
  9. ↑ Ferron GM, Rochdi M, Jusko WJ, Scherrmann JM, Oral absorption characteristics and pharmacokinetics of colchicine in healthy volunteers after single and multiple doses, J Clin Pharmacol, 1996;36:874–883
  10. ↑ Sabouraud A, Chappey O, Dupin T, Scherrmann JM, Binding of colchicine and thiocolchicoside to human serum proteins and blood cells, Int J Clin Pharmacol Ther, 1994;32:429–432
  11. ↑ Chappey ON, Niel E, Wautier JL et al. Colchicine disposition in human leukocytes after single and multiple oral administration, Clin Pharmacol Ther, 1993:54:360–367
  12. ↑ a et b Nuki G, Colchicine: its mechanism of action and efficacy in crystal-induced inflammation, Curr Rheumatol Rep, 2008;10:218–227
  13. ↑ Ben Chetrit E, Levy M, Colchicine: 1998 update, Semin Arthritis Rheum, 1998;28:48-59
  14. ↑ Cronstein BN, Molad Y, Reibman J, Balakhane E, Levin RI, Weissmann G, Colchicine alters the quantitative and qualitative display of selectins on endothelial cells and neutrophils, J Clin Invest, 1995;96:994–1002
  15. ↑ Leung YY, Yao Hui LL, Kraus VB, Colchicine: update on mechanisms of action and therapeutic uses, Semin Arthritis Rheum, 2015;45:341–350
  16. ↑ Zemer D, Pras M, Sohar E, Modan M, Cabili S, Gafni J, Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever, N Engl J Med, 1986;314:1001-1005
  17. ↑ a et b Revue Prescrire, no 294, avril 2008
  18. ↑ Imazio M, Brucato A, Trinchero R, Spodick D, Adler Y, Colchicine for pericarditis: hype or hope?, Eur Heart J, 2009;30:532-539
  19. ↑ Imazio M, Brucato A, Cemin R et al. A randomized trial of colchicine for acute pericarditis, N Engl J Med, 2013;369:1522-1528
  20. ↑ Imazio M, Trinchero R, Brucato A et al. Colchicine for the Prevention of the Post-pericardiotomy Syndrome (COPPS): a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial, Eur Heart J, 2010;31:2749–2754
  21. ↑ Imazio M, Brucato A, Ferrazzi P et al. Colchicine reduces postoperative atrial fibrillation: results of the Colchicine for the Prevention of the Postpericardiotomy Syndrome (COPPS) Atrial Fibrillation Substudy, Circulation, 2011;124:2290–2295
  22. ↑ Crittenden DB, Lehmann RA, Schneck L et al. Colchicine use is associated with decreased prevalence of myocardial infarction in patients with gout, J Rheumatol, 2012;39:1458-1464
  23. ↑ Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A et al. Colchicine in patients with chronic coronary disease, N Engl J Med, 2020;383:1838-1847
  24. ↑ Tardif J-C, Kouz S, Waters DD et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction, N Engl J Med, 2019;381:2497-2505
  25. ↑ Bouabdallaoui N, Tardif JC, Waters DD et al. Time-to-treatment initiation of colchicine and cardiovascular outcomes after myocardial infarction in the Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT), European Heart Journal, 2020;41:4092–4099
  26. ↑ Nidorf SM, Ben-Chetrit E, Ridker PM, Low-dose colchicine for atherosclerosis: long-term safety, Eur Heart J, 2024;45:1596–1601
  27. ↑ Nidorf SM, Thompson PL, Effect of colchicine (0,5 mg twice daily) on high-sensitivity C-reactive protein independent of aspirin and atorvastatin in patients with stable coronary artery disease, Am J Cardiol, 2007;99:805-807
  28. ↑ Yu M, Yang Y, Dong S-L et al. Effect of colchicine on coronary plaque stability in acute coronary syndrome as assessed by optical coherence tomography: the COLOCT randomized clinical trial, Circulation, 2024;150:981–993
  29. ↑ Anaïs Brasier, « La colchicine réduit le risque de complications liées à la COVID-19, selon une étude », Radio Canada,‎ (lire en ligne, consulté le ).
  30. ↑ « La colchicine, un «espoir important» pour la planète, selon un chercheur de Montréal », Le Soleil,‎ (lire en ligne, consulté le ).
  31. ↑ Jean-Claude Tardif, Nadia Bouabdallaoui, Philippe L L'Allier et Daniel Gaudet, « Colchicine for community-treated patients with COVID-19 (COLCORONA): a phase 3, randomised, double-blinded, adaptive, placebo-controlled, multicentre trial », The Lancet. Respiratory Medicine, vol. 9, no 8,‎ , p. 924–932 (ISSN 2213-2600, PMID 34051877, PMCID 8159193, DOI 10.1016/S2213-2600(21)00222-8, lire en ligne, consulté le )
  32. ↑ (en) « RECOVERY trial closes recruitment to colchicine treatment for patients hospitalised with COVID-19 », sur Recovery, (consulté le )
  33. ↑ (en) Christine M. Hunt, Jimmy T. Efird, Thomas S. Redding et Andrew D. Thompson, « Medications Associated with Lower Mortality in a SARS-CoV-2 Positive Cohort of 26,508 Veterans », Journal of General Internal Medicine, vol. 37, no 16,‎ , p. 4144–4152 (ISSN 1525-1497, PMID 35768681, PMCID PMC9243908, DOI 10.1007/s11606-022-07701-3, lire en ligne, consulté le )
  34. ↑ « Colchicine : attention aux doses pour éviter des intoxications graves », sur www.prescrire.org (consulté le )
  35. ↑ COLCHIMAX - VIDAL
  36. ↑ « Colchicine + poudre d'opium + tiémonium (Colchimax°) - un médicament à écarter des soins », sur Prescrire,
  37. ↑ Tsai TL, Wei JC, Wu YT et al. The association between usage of colchicine and pneumonia: a nationwide, population-based cohort study, Front Pharmacol, 2019;10:908
  38. ↑ Stewart S, Yang KCK, Atkins K, Dalbeth N, Robinson PC, Adverse events during oral colchicine use: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials, Arthritis Res Ther, 2020;22:28
  39. ↑ Putterman C, Ben-Chetrit E, Caraco Y, Levy M, Colchicine intoxication: clinical pharmacology, risk factors, features, and management, Semin Arthritis Rheum, 1991:21;143–155
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