Vemurafenib

	Vemurafenib
Identification
No CAS	1029872-54-5
No ECHA	100.287.801
Code ATC	L01XE15
PubChem	42611257
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule	C23H18ClF2N3O3S;
Masse molaire	489,922 ± 0,028 g/mol ; C 56,39 %, H 3,7 %, Cl 7,24 %, F 7,76 %, N 8,58 %, O 9,8 %, S 6,55 %,
	Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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Le vemurafenib (aussi connu sous les noms de PLX4032, RG7204 ou RO5185426 et commercialisé sous le nom de Zelboraf^[3] par Roche) est un inhibiteur de l'enzyme produite par le gène BRAF, développé par Plexxikon et Hoffmann-La Roche pour le traitement de mélanomes de stade avancé^[2].

Structure cristallographique du B-Raf^[2]

Extrémité N-terminale

Extrémité C-terminale

et PLX4032 (les sphères)

carbone

oxygène

azote

chlore

fluor

soufre

Fonctionnement

Le PLX4032 est responsable de l'apoptose des cellules des mélanomes^[4].

Le PLX4032 ne fonctionne que sur les patients ayant la mutation V600E sur le BRAF. Environ 60 % des mélanomes ont cette mutation. Les cellules du mélanome n'ayant pas cette mutation ne sont pas impactées par le PLX4032 qui paradoxalement, dans ce cas, stimule le gène BRAF et fait grossir la tumeur^[5]^,^[6].

Résistance

Deux mécanismes de résistance au PLX4032 (environ 40 % des cas) ont été identifiés :

les cellules cancéreuses commencent à surproduire une protéine de surface, PDGFRB (en) ;
un second oncogène, NRAS (en), mute^[7].

Essais cliniques

En phase I des essais cliniques, le PLX4032 a réduit de moitié le nombre de cellules cancéreuses sur un groupe de 16 patients avec un mélanome au stade avancé et le groupe traité a eu un taux de survie médian supérieur de 6 mois au groupe témoin^[8]^,^[9]^,^[10]^,^[11]. Lors d'une seconde étude en phase I sur des patients avec une mutation V600E sur le gène B-Raf, environ 80 % des patients ont montré une rémission partielle ou complète. Cependant, la rémission n'a duré qu'une période de 2 à 18 mois^[12].

Des essais cliniques en phase I^[13] et en phase II^[14] sont en cours et des essais en phase III ont débuté^[15].

Des essais en phase I sur le cancer du côlon ont commencé en 2010^[13].

La molécule améliore la survie des mélanomes porteurs de la mutation du BRAF^[16].

Indication

En 2013 en France, le vemurafenib est recommandé comme traitement de première ligne du mélanome métastatique avec mutation BRAF^V600 par l'Institut national du cancer^[17].

Effets secondaires

Avec la dose maximale tolérée de 960 mg deux fois par jour, 31 % des patients ont des lésions sur la peau pouvant nécessiter une intervention chirurgicale^[2].

Notes et références

(en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l’article de Wikipédia en anglais intitulé « PLX4032 » (voir la liste des auteurs).

↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
↑ ^{a b et c} PDB 3OG7; (en) Bollag G, Hirth P, Tsai J, et al., « Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma », Nature, vol. 467, n^o 7315,‎ septembre 2010, p. 596–599 (PMID 20823850, PMCID 2948082, DOI 10.1038/nature09454)
↑ http://www.roche.fr/home/nos_medicaments/nos_produits/zelboraf.html
↑ (en) Sala E, Mologni L, Truffa S, Gaetano C, Bollag GE, Gambacorti-Passerini C, « BRAF silencing by short hairpin RNA or chemical blockade by PLX4032 leads to different responses in melanoma and thyroid carcinoma cells », Mol. Cancer Res., vol. 6, n^o 5,‎ mai 2008, p. 751–9 (PMID 18458053, DOI 10.1158/1541-7786.MCR-07-2001)
↑ (en) Hatzivassiliou G, Song K, Yen I, Brandhuber BJ, Anderson DJ, Alvarado R, Ludlam MJ, Stokoe D, Gloor SL, Vigers G, Morales T, Aliagas I, Liu B, Sideris S, Hoeflich KP, Jaiswal BS, Seshagiri S, Koeppen H, Belvin M, Friedman LS, Malek S, « RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth », Nature, vol. 464, n^o 7287,‎ février 2010, p. 431–5 (PMID 20130576, DOI 10.1038/nature08833)
↑ (en) Halaban R, Zhang W, Bacchiocchi A, Cheng E, Parisi F, Ariyan S, Krauthammer M, McCusker JP, Kluger Y, Sznol M, « PLX4032, a Selective BRAF(V600E) Kinase Inhibitor, Activates the ERK Pathway and Enhances Cell Migration and Proliferation of BRAF(WT) Melanoma Cells », Pigment Cell Melanoma Res, vol. 23, n^o 2,‎ février 2010, p. 190–200 (PMID 20149136, PMCID 2848976, DOI 10.1111/j.1755-148X.2010.00685.x)
↑ (en) Nazarian R, Shi H, Wang Q, Kong X, Koya RC, Lee H, Chen Z, Lee MK, Attar N, Sazegar H, Chodon T, Nelson SF, McArthur G, Sosman JA, Ribas A, Lo RS, « Melanomas acquire resistance to B-RAF(V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation », Nature, vol. 468, n^o 7326,‎ novembre 2010, p. 973–977 (PMID 21107323, DOI 10.1038/nature09626, résumé)
↑ (en) « Drug hope for advanced melanoma », BBC News, 2 juin 2009 (consulté le 7 juin 2009)
↑ Harmon A, « Target Cancer - A Roller Coaster Chase for a Cure », NY Times, 21 février 2010
↑ (en) Garber K, « Cancer research. Melanoma drug vindicates targeted approach », Science, vol. 326, n^o 5960,‎ décembre 2009, p. 1619 (PMID 20019269, DOI 10.1126/science.326.5960.1619)
↑ Flaherty K, Puzanov I, Sosman J, Kim K, Ribas A, McArthur G, Lee RJ, Grippo JF, Nolop K, Chapman P, « Phase I study of PLX4032: Proof of concept for V600E BRAF mutation as a therapeutic target in human cancer. - ASCO », 2009 ASCO Annual Meeting Abstract, J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 9000)
↑ (en) Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, Ribas A, McArthur GA, Sosman JA, O'Dwyer PJ, Lee RJ, Grippo JF, Nolop K, Chapman PB, « Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma », N. Engl. J. Med., vol. 363, n^o 9,‎ août 2010, p. 809–19 (PMID 20818844, DOI 10.1056/NEJMoa1002011, résumé)
↑ ^{a et b} « Safety Study of PLX4032 in Patients With Solid Tumors - Full Text View - », NCT00405587, ClinicalTrials.gov, 28 octobre 2009 (consulté le 23 février 2010)
↑ « A Study of RO5185426 in Previously Treated Patients With Metastatic Melanoma », NCT00949702, ClinicalTrials.gov, 15 février 2010 (consulté le 23 février 2010)
↑ « First Patient Dosed In Phase 3 Trial Of PLX4032 (RG7204) For Metastatic Melanoma », Press Release, Plexxikon, 8 janvier 2010 (consulté le 4 mars 2010)
↑ Chapman PB, Hauschild A, Robert C et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation, N Engl J Med, 2011;364:2507-2516
↑ Institut national du cancer, « Mélanome cutané métastatique - Synthèse », 2013

Lien externe

Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant Vemurafenib

[1] Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.

[pmid20823850-2] {a b et c} PDB 3OG7; (en) Bollag G, Hirth P, Tsai J, et al., « Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma », Nature, vol. 467, n^o 7315,‎ septembre 2010, p. 596–599 (PMID 20823850, PMCID 2948082, DOI 10.1038/nature09454)

[3] ttp://www.roche.fr/home/nos_medicaments/nos_produits/zelboraf.html

[pmid18458053-4] (en) Sala E, Mologni L, Truffa S, Gaetano C, Bollag GE, Gambacorti-Passerini C, « BRAF silencing by short hairpin RNA or chemical blockade by PLX4032 leads to different responses in melanoma and thyroid carcinoma cells », Mol. Cancer Res., vol. 6, n^o 5,‎ mai 2008, p. 751–9 (PMID 18458053, DOI 10.1158/1541-7786.MCR-07-2001)

[pmid20130576-5] (en) Hatzivassiliou G, Song K, Yen I, Brandhuber BJ, Anderson DJ, Alvarado R, Ludlam MJ, Stokoe D, Gloor SL, Vigers G, Morales T, Aliagas I, Liu B, Sideris S, Hoeflich KP, Jaiswal BS, Seshagiri S, Koeppen H, Belvin M, Friedman LS, Malek S, « RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth », Nature, vol. 464, n^o 7287,‎ février 2010, p. 431–5 (PMID 20130576, DOI 10.1038/nature08833)

[pmid20149136-6] (en) Halaban R, Zhang W, Bacchiocchi A, Cheng E, Parisi F, Ariyan S, Krauthammer M, McCusker JP, Kluger Y, Sznol M, « PLX4032, a Selective BRAF(V600E) Kinase Inhibitor, Activates the ERK Pathway and Enhances Cell Migration and Proliferation of BRAF(WT) Melanoma Cells », Pigment Cell Melanoma Res, vol. 23, n^o 2,‎ février 2010, p. 190–200 (PMID 20149136, PMCID 2848976, DOI 10.1111/j.1755-148X.2010.00685.x)

[pmid21107323-7] (en) Nazarian R, Shi H, Wang Q, Kong X, Koya RC, Lee H, Chen Z, Lee MK, Attar N, Sazegar H, Chodon T, Nelson SF, McArthur G, Sosman JA, Ribas A, Lo RS, « Melanomas acquire resistance to B-RAF(V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation », Nature, vol. 468, n^o 7326,‎ novembre 2010, p. 973–977 (PMID 21107323, DOI 10.1038/nature09626, résumé)

[8] (en) « Drug hope for advanced melanoma », BBC News, 2 juin 2009 (consulté le 7 juin 2009)

[urlTarget_Cancer_-_A_Roller_Coaster_Chase_for_a_Cure_-_Series_-_NYTimes.com-9] Harmon A, « Target Cancer - A Roller Coaster Chase for a Cure », NY Times, 21 février 2010

[pmid20019269-10] (en) Garber K, « Cancer research. Melanoma drug vindicates targeted approach », Science, vol. 326, n^o 5960,‎ décembre 2009, p. 1619 (PMID 20019269, DOI 10.1126/science.326.5960.1619)

[urlPhase_I_study_of_PLX4032:_Proof_of_concept_for_V600E_BRAF_mutation_as_a_therapeutic_target_in_human_cancer._-_ASCO-11] Flaherty K, Puzanov I, Sosman J, Kim K, Ribas A, McArthur G, Lee RJ, Grippo JF, Nolop K, Chapman P, « Phase I study of PLX4032: Proof of concept for V600E BRAF mutation as a therapeutic target in human cancer. - ASCO », 2009 ASCO Annual Meeting Abstract, J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 9000)

[pmid20818844-12] (en) Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, Ribas A, McArthur GA, Sosman JA, O'Dwyer PJ, Lee RJ, Grippo JF, Nolop K, Chapman PB, « Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma », N. Engl. J. Med., vol. 363, n^o 9,‎ août 2010, p. 809–19 (PMID 20818844, DOI 10.1056/NEJMoa1002011, résumé)

[urlSafety_Study_of_PLX4032_in_Patients_With_Solid_Tumors-13] {a et b} « Safety Study of PLX4032 in Patients With Solid Tumors - Full Text View - », NCT00405587, ClinicalTrials.gov, 28 octobre 2009 (consulté le 23 février 2010)

[urlA_Study_of_RO5185426_in_Previously_Treated_Patients_With_Metastatic_Melanoma-14] « A Study of RO5185426 in Previously Treated Patients With Metastatic Melanoma », NCT00949702, ClinicalTrials.gov, 15 février 2010 (consulté le 23 février 2010)

[PLX4032_phase_3_trial-15] « First Patient Dosed In Phase 3 Trial Of PLX4032 (RG7204) For Metastatic Melanoma », Press Release, Plexxikon, 8 janvier 2010 (consulté le 4 mars 2010)

[16] Chapman PB, Hauschild A, Robert C et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation, N Engl J Med, 2011;364:2507-2516

[17] Institut national du cancer, « Mélanome cutané métastatique - Synthèse », 2013

[3]

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[7]

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[15]

[16]

[17]

Identification
Vemurafenib

N^o CAS	1029872-54-5
N^o ECHA	100.287.801
Code ATC	L01XE15
PubChem	42611257
SMILES	CCCS(=O)(=O)NC1=C(C(=C(C=C1)F)C(=O)C2=CNC3=NC=C(C=C23)C4=CC=C(C=C4)Cl)F PubChem, vue 3D
InChI	InChI : vue 3D InChI=1S/C23H18ClF2N3O3S/c1-2-9-33(31,32)29-19-8-7-18(25)20(21(19)26)22(30)17-12-28-23-16(17)10-14(11-27-23)13-3-5-15(24)6-4-13/h3-8,10-12,29H,2,9H2,1H3,(H,27,28) InChIKey : GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N
Propriétés chimiques
Formule	C₂₃H₁₈Cl F₂N₃O₃S
Masse molaire^[1]	489,922 ± 0,028 g/mol C 56,39 %, H 3,7 %, Cl 7,24 %, F 7,76 %, N 8,58 %, O 9,8 %, S 6,55 %,

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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