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Modafinil

composé chimique
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Le modafinil est un psychostimulant utilisé dans le traitement de la narcolepsie et de l'hypersomnie idiopathique. Il fut testé sur un millier de soldats français lors de la guerre du Golfe en 1991, sans même que le médicament ait été autorisé. Il permet aux personnes qui souffrent d'une fatigue inhabituelle de rester éveillées sans effets secondaires ou presque. La prescription habituelle est d'une pilule dès l'éveil ; ses effets durent presque toute la journée, mais n'empêchent pas la personne de dormir aux horaires normaux. Il est prescrit sous les noms de marques Provigil aux États-Unis et en Belgique, Modiodal en France, Alertec au Canada, et Modasomil. Sa prescription en France doit se faire sur une ordonnance spéciale, « médicaments d'exception » en raison de son caractère puissant, de son usage parfois détourné et de son prix élevé[5].

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Modafinil
Image illustrative de l’article Modafinil
Énantiomère R du modafinil (à gauche) et S-modafinil (à droite)
Identification
Nom UICPA (RS)-2-[(diphénylméthyl)
sulfinyl]-acétamide
No CAS 68693-11-8
No ECHA 100.168.719
Code ATC N06BA07
DrugBank DB00745
PubChem 4236
SMILES
InChI
Apparence solide blanc
Propriétés chimiques
Formule C15H15NO2S  [Isomères]
Masse molaire[1] 273,35 ± 0,019 g/mol
C 65,91 %, H 5,53 %, N 5,12 %, O 11,71 %, S 11,73 %,
Propriétés physiques
T° fusion 164 à 166 °C[2]
Solubilité Faible
Propriétés optiques
Pouvoir rotatoire + 79 ° (10 g·L-1, chloroforme, 22 °C, 589,3 nm)[3]
Précautions
Directive 67/548/EEC
Écotoxicologie
DJA 400 mg
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 79 %
Liaison protéique 60 %
Métabolisme hépatique
Demi-vie de distrib.

0,5 à 0,75 heure

Demi-vie d’élim. 12-15 h
Stockage Si prises quotidiennes
Excrétion

urine

Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique Stimulant du SNC
Voie d’administration oral
Grossesse Effets tératogènes suspectés
Conduite automobile Niveau 2
Caractère psychotrope
Catégorie Stimulant éveillant
Mode de consommation

Ingestion

Autres dénominations

Modiodal, Provigil, Modalert

Risque de dépendance Faible[4]
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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Son mécanisme d'action est encore peu connu. Il est similaire aux agents sympathomimétiques, tels que les amphétamines ou le méthylphénidate, bien que son profil pharmacologique n'y soit pas identique. Son effet stimulateur central dépend de la dose et du temps. L'effet tend à être augmenté par la chloration mais réduit par la méthylation. Le modafinil bloque la recapture de la noradrénaline, de la dopamine par les terminaux noradrénergiques et dopaminergiques sur les neurones provoquant le sommeil du noyau ventrolatéral préoptique. Un tel mécanisme serait au moins partiellement responsable de l'effet provoquant l'éveil du modafinil. Il a été démontré dans une étude canadienne que ses effets sur le sommeil étaient relativement peu marqués en comparaison avec les amphétamines. Ils s'apparentent plutôt aux effets de l'administration d'un placebo[6]. Cette même équipe canadienne montre que le modafinil permet de garder un état d'éveil, d'humeur et de performances cognitives similaires à la prise d'amphétamines[7].

Une étude du King's College de Londres et de l'université de Cambridge montre que l'adjonction de modafinil à un traitement antidépresseur (notamment inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine) améliore le traitement des dépressions unipolaires et bipolaires, avec des effets bénéfiques sur la fatigue et la somnolence, avec des effets secondaires comparables au placébo[8].

Le dosage varie d'une fois 100 mg par jour à deux fois 200 mg par jour (le second environ quatre heures après l'éveil). Sa demi-vie dans le corps humain est de douze à quinze[9] heures (respectivement pour les énantiomères S et R)[10]. Parmi les nombreux effets indésirables répertoriés, seul le mal de tête était statistiquement significatif avec une augmentation de cinq pour cent, les autres étant d'environ un pour cent supérieurs au placebo. Le modafinil provoque des maux de tête principalement dus à une stimulation excessive du système nerveux, une diminution des nutriments tels que le magnésium, une déshydratation, une veille prolongée ou une suppression de l'appétit entraînant une alimentation déséquilibrée[11].

Début 2019 en France, le nombre de personnes traitées par ce produit est estimée à environ 7 500[12].

Effets secondaires et restrictions d'usage

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Modafinil
Informations générales
Princeps
  • Alertec (Canada),
  • Modiodal (France, Belgique),
  • Provigil (États-Unis, Belgique, Luxembourg),
Identification
No CAS 68693-11-8  
No ECHA 100.168.719
Code ATC N06BA07
DrugBank DB00745  
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Une évaluation a conclu à des effets indésirables justifiant de la part des autorités de santé européennes et de l'Afssaps à modifier le RCP et la notice du médicament en 2008.

Depuis 2010, l'Agence européenne des médicaments (EMA), à la suite d'une réévaluation du médicament, a recommandé de restreindre les indications de ce médicament à la narcolepsie exclusivement[13],[14].

Début 2019, le Comité pour l’Évaluation des Risques en matière de Pharmacovigilance (PRAC) de l’Agence européenne des médicaments (EMA) a émis un signalement à propos du risque pour le fœtus en cas d’exposition au modafinil pendant la grossesse[15].

Mi 2019, l'EMA a émis une note d'information recommandant d'éviter le modafinil chez la femme enceinte du fait de craintes de malformations[16].

De par son caractère psychoactif notamment, la prise de modafinil peut en effet entraîner plusieurs effets secondaires indésirables[17],[18] :

Les plus fréquents

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  • Troubles psychiatriques : insomnie, nervosité, excitation, anxiété.
  • Maladies cardiaques : arythmie, tachycardie, palpitation.
  • Maladies vasculaires : hypertension artérielle.
  • Troubles neurologiques : hyperactivité psychomotrice.

Les moins fréquents

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  • Troubles psychiatriques : dépression, lunatisme, idées suicidaires, manies, hallucinations.
  • Maladies cardiaques : angine de poitrine.
  • Troubles gastro-intestinaux : diarrhée, nausées, maux d'estomac, vomissements, sécheresse de la bouche.
  • Troubles cutanés graves : syndrome de Stevens-Johnson.
  • Troubles neurologiques : vertiges, trouble des mouvements faciaux.

Chez la femme enceinte, l'embryon...

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Un risque tératogène est présent au cours du premier trimestre de la grossesse[19].

Une évaluation des effets du médicament sur les embryons ou fœtus, conduite par l'Agence européenne des médicaments (EMA) a abouti mi 2019 à de nouvelles recommandations (la notice présentait ce médicament comme "non recommandé" lors de la grossesse). Selon l'Agence, durant la grossesse il est source d'un « risque potentiel de malformation congénitale », a alerté de son côté selon l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) en , en demandant aux médecins et patients "de privilégier les alternatives non médicamenteuses (approches comportementales, hygiène du sommeil et des siestes programmées au cours de la journée). De plus, les femmes en âge d'enfanter traitées par ce médicament « doivent utiliser une contraception efficace », à poursuivre "deux mois après l'arrêt" du traitement car la pilule contraceptive a une efficacité diminuée par le modafinil ; « d'autres méthodes contraceptives ou des méthodes associées sont recommandées chez les patientes traitées » précise le communiqué.

Restriction d'usage

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En Europe, selon l'Agence du médicament (mi-2019), le modafinil ne doit plus être prescrit pour les hypersomnies idiopathiques, somnolence diurne excessive résiduelle associée au syndrome d’apnées/hypopnées obstructives du sommeil, en raison d’un rapport bénéfice-risque considéré défavorable ; il doit être déconseillé chez l’enfant, le risque de survenue d’effets indésirables graves cutanés ou allergiques étant plus élevé dans cette population que chez l’adulte ; et il est contre-indiqué chez les patients ayant une hypertension modérée à sévère non contrôlée, et chez les patients souffrant d’arythmie cardiaque.

L’EMA a invité les laboratoires à limiter les risques induits par ce médicament, en informant les professionnels de santé des modifications du RCP, par la mise en place d’études sur la sécurité d’emploi et d’utilisation et en récoltant des informations sur les conditions réelles d'utilisation de ce produit (« L’usage détourné du modafinil devra aussi être évalué »[20],[12]).

Utilisation comme stimulant

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Modafinil (Modalert 200)

L'utilisation non médicale du modafinil afin d'augmenter la concentration et l'éveil est controversée. Par exemple, les étudiants, chirurgiens et chauffeurs peuvent en consommer dans leur cadre professionnel pour augmenter leurs performances ou réduire les risques d'inattention. Des chercheurs l'ont défini comme étant la "smart drug la plus sûre", ce qui relate de l'ampleur de l'utilisation du médicament en dehors du domaine thérapeutique[21]. Néanmoins, il s'agit d'un psychotrope puissant dont les effets à long terme sont encore méconnus.

Bien qu'interdit dans ce contexte, le modafinil peut aussi être utilisé comme dopant sportif pour lutter contre la fatigue comme dans le cas du sprinter Calvin Harrison[22].

Potentiel d'addiction et dépendance

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Le risque d'addiction ou dépendance est très faible[23],[24]. Néanmoins, une étude sur des singes montre qu'ils s'administrent eux-mêmes le modafinil après avoir été rendu dépendants à la cocaïne[25]. Une autre sur des souris ne montre pas de dépendance aux doses équivalentes recommandées d'utilisation chez l'homme mais à des doses plus élevées.

Une dépendance psychologique a uniquement été rapportée dans certains cas incluant des surdosages quotidiens sur une période prolongée[23].

Amélioration des capacités cognitives

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Ruairidh Battleday et Anna-Katharine Brem suggèrent dans leur article validant l'efficacité du modafinil pour augmenter les fonctions cognitives que « le modafinil mérite son titre de premier agent pharmaceutique nootropique »[26]. Une autre étude sur six patients en bonne santé confirme aussi ces effets positifs[27].

Des chercheurs s'accordent sur le fait que le modafinil améliore certains effets de la mémoire d'après des expériences telles que la rétention de nombres en mémoire, la manipulation de nombres et la reconnaissance de motifs. Les résultats relatifs à la mémoire spatiale, aux fonctions exécutives et sur l'attention sont équivoques[27],[28],[29].

Le modafinil améliore l'apprentissage chez les consommateurs de méthamphétamine[30] et réduit les symptômes de personnes hyperactives[31].

Des chercheurs d'Oxford et de Harvard ont mené 24 études reportant une amélioration des capacités de planification, prise de décision, mémoire et apprentissage[32],[33].

Une étude germano-suédoise du psychiatre Klaus Lieb à l'université de Mainz trouve que le modafinil améliore les performances des joueurs d'échec de 15 %[34],[35],[36],[37],[38].

Simple stimulant ou dopage intellectuel ?

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L'utilisation détournée massive du médicament amène à se demander s'il faut limiter la prescription du modafinil aux patients atteints de narcolepsie. Selon une étude en Grande-Bretagne, un cinquième des étudiants en aurait déjà consommé[39]. Il n'est pas rare de trouver certains étudiants cherchant à se procurer cette drogue afin d'améliorer leurs compétences scolaires comme sur ce forum consacré à l'utilisation de drogues psychoactives[40].

Le modafinil est parfois nommé « drogue de Limitless » en référence au film homonyme, racontant l'histoire d'un écrivain qui utiliserait une drogue pour trouver de l'inspiration pour son livre et faire des chiffres à la bourse.

90 % de la consommation du modafinil serait « off-label »[41], les utilisateurs s'en procureraient en consultant un médecin ou en commandant la drogue sur des sites internet.

De nombreux articles de journaux non scientifiques parlent du modafinil comme d'une « drogue sûre »[42],[43], pourtant la substance est un psychotrope puissant qui reste indisponible sans ordonnance.

Notes et références

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  1. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. ↑ DE2809625, LAFON LABOR, L. Lafon, 5 octobre 1978
  3. ↑ (en) Horacio F. Olivoa, A. Osorio-Lozadaa et T. L. Peeplesb, « Microbial oxidation/amidation of benzhydrylsulfanyl acetic acid. Synthesis of (+)-modafinil », Tetrahedron: Asymmetry, vol. 16, no 21,‎ , p. 3507-3511 (DOI 10.1016/j.tetasy.2005.07.028)
  4. ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4319252/
  5. ↑ Conseil national de l'ordre des pharmaciens, « MODIODAL 100mg CPR B/30 », sur meddispar.fr, (consulté le ).
  6. ↑ A Buguet, A Montmayeur, R Pigeau et P Naitoh, « Modafinil, d-amphetamine and placebo during 64 hours of sustained mental work. II. Effects on two nights of recovery sleep », Journal of Sleep Research, vol. 4, no 4,‎ , p. 229–241 (ISSN 1365-2869, PMID 10607162, lire en ligne, consulté le )
  7. ↑ R Pigeau, P Naitoh, A Buguet et C McCann, « Modafinil, d-amphetamine and placebo during 64 hours of sustained mental work. I. Effects on mood, fatigue, cognitive performance and body temperature », Journal of Sleep Research, vol. 4, no 4,‎ , p. 212–228 (ISSN 1365-2869, PMID 10607161, lire en ligne, consulté le )
  8. ↑ (en) Pr Barbara SAHAKIAN, Pr Cynthia FU, Dr Muzaffer KASER, « Journal of Clinical Psychiatry », Journal of Clinical Psychiatry,‎
  9. ↑ « RCP modaflinil » [PDF], sur ansm.sante.fr, (consulté le )
  10. ↑ (en) « Nuvigil Prescribing Information », sur Nuvigil
  11. ↑ (en) « Modafinil Headaches - Cause, Prevention, and Treatments », sur healthnaturo.com (consulté le )
  12. ↑ a et b Le Modafinil (Modiodal et génériques) ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse - Point d'information (04/07/2019)
  13. ↑ « Modafinil : restriction d’indication et nouvelles recommandations - Communiqué - ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé », sur ansm.sante.fr (consulté le )
  14. ↑ « Restriction des indications du modafinil (Modiodal 100 mg, comprimé) - Lettre aux professionnels de santé - ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé », sur ansm.sante.fr (consulté le )
  15. ↑ ANSM (2019) Lors de la réunion mensuelle du Comité pour l’Évaluation des Risques en matière de Pharmacovigilance (PRAC) de l’Agence européenne des médicaments (EMA), qui s’est tenue du 11 au 14 février 2019 à Londres, le PRAC a suspendu les AMM des médicaments contenant du fenspiride et a ouvert un signal concernant le risque potentil pour le fœtus en cas d’exposition au modafinil pendant la grossesse.
  16. ↑ ANSM (2019) Modafinil (Modiodal et génériques) : risque potentiel de malformation congénitale en cas d’utilisation pendant la grossesse - Lettre aux professionnels de santé ; 04/07/2019
  17. ↑ (en) « highlights of prescribing information », sur provigil, (consulté le )
  18. ↑ HCI Solutions SA, « Modasomil ® 100 Comprimés - compendium.ch », sur compendium.ch (consulté le )
  19. ↑ Damkier P, Broe A, First-trimester pregnancy exposure to modafinil and risk of congenital malformations, JAMA, 2020;323:374-376
  20. ↑ ANSM (2019) [ Modafinil : restriction d’indication et nouvelles recommandations] - Communiqué en ligne ; 26/07/2010
  21. ↑ (en-GB) Helen Thomson, « Narcolepsy medication modafinil is world's first safe 'smart drug' », The Guardian,‎ (ISSN 0261-3077, lire en ligne, consulté le )
  22. ↑ « Calvin Harrison positif au Modafinil », sport.fr,‎ (lire en ligne, consulté le )
  23. ↑ a et b Raman Krishnan et Krishnan Vengadaragava Chary, « A rare case modafinil dependence », Journal of Pharmacology & Pharmacotherapeutics, vol. 6, no 1,‎ , p. 49–50 (ISSN 0976-500X, PMID 25709356, PMCID PMC4319252, DOI 10.4103/0976-500X.149149, lire en ligne, consulté le )
  24. ↑ Emmanuel J. M. Mignot, « A Practical Guide to the Therapy of Narcolepsy and Hypersomnia Syndromes », Neurotherapeutics, vol. 9, no 4,‎ , p. 739–752 (ISSN 1933-7213, PMID 23065655, PMCID PMC3480574, DOI 10.1007/s13311-012-0150-9, lire en ligne, consulté le )
  25. ↑ (en) « highlight of prescribing information », sur accesdata, (consulté le )
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  27. ↑ a et b (en) Danielle C. Turner, Trevor W. Robbins, Luke Clark et Adam R. Aron, « Cognitive enhancing effects of modafinil in healthy volunteers », Psychopharmacology, vol. 165, no 3,‎ , p. 260–9. (ISSN 0033-3158, PMID 12417966, DOI 10.1007/s00213-002-1250-8, lire en ligne, consulté le )
  28. ↑ (en) Joseph V. Baranski, Ross Pigeau, Peter Dinich et Ira Jacobs, « Effects of modafinil on cognitive and meta-cognitive performance », Human Psychopharmacology, vol. 19, no 5,‎ , p. 323–32. (ISSN 0885-6222, PMID 15252824, DOI 10.1002/hup.596, lire en ligne, consulté le )
  29. ↑ (en) Delia C. Randall, Aparna Viswanath, Punam Bharania et Sarah M. Elsabagh, « Does modafinil enhance cognitive performance in young volunteers who are not sleep-deprived? », Journal of Clinical Psychopharmacology, vol. 25, no 2,‎ , p. 175–9. (ISSN 0271-0749, PMID 15738750, lire en ligne, consulté le )
  30. ↑ (en) Dara G Ghahremani, Golnaz Tabibnia, John Monterosso et Gerhard Hellemann, « Effect of Modafinil on Learning and Task-Related Brain Activity in Methamphetamine-Dependent and Healthy Individuals », Neuropsychopharmacology, vol. 36, no 5,‎ , p. 950–9. (ISSN 0893-133X, PMID 21289606, PMCID PMC3077264, DOI 10.1038/npp.2010.233, lire en ligne, consulté le )
  31. ↑ (en) Danielle Turner, « A review of the use of modafinil for attention-deficit hyperactivity disorder », Expert Review of Neurotherapeutics, vol. 6, no 4,‎ , p. 455–68. (ISSN 1744-8360, PMID 16623645, DOI 10.1586/14737175.6.4.455, lire en ligne, consulté le )
  32. ↑ (en) « Review of ‘smart drug’ shows modafinil does enhance cognition | University of Oxford », sur www.ox.ac.uk (consulté le )
  33. ↑ (en) Rob Waugh for Metro.co.uk, « ‘My brain is ninja level’: New ‘smart drug’ actually makes you cleverer », sur metro.co.uk, (consulté le )
  34. ↑ (en) « Cognitive enhancing drugs can improve chess play, scientists show », ScienceDaily,‎ (lire en ligne, consulté le )
  35. ↑ (en) Kevin Loria, « A new study reveals that certain drugs may make us smarter than we thought », Business Insider Deutschland,‎ (lire en ligne, consulté le )
  36. ↑ (en-US) James Hamblin, « On Cognitive Doping in Chess (and Life) », The Atlantic,‎ (lire en ligne, consulté le )
  37. ↑ (en) « Special Report: New Study Finds Performance-Enhancing Drugs for Chess », sur worldchess.com (consulté le )
  38. ↑ (en) Andreas G. Franke, Patrik Gränsmark, Alexandra Agricola et Kai Schühle, « Methylphenidate, modafinil, and caffeine for cognitive enhancement in chess: A double-blind, randomised controlled trial », European Neuropsychopharmacology, vol. 27, no 3,‎ , p. 248–60. (ISSN 0924-977X et 1873-7862, DOI 10.1016/j.euroneuro.2017.01.006, lire en ligne, consulté le )
  39. ↑ (en-GB) Abby Young-Powell et Libby Page, « One in five students have taken the study drug modafinil », The Guardian,‎ (ISSN 0261-3077, lire en ligne, consulté le )
  40. ↑ « Modafinil pour étudier ? | PsychoACTIF », sur www.psychoactif.org (consulté le )
  41. ↑ (en-US) « How to Get Modafinil Prescribed by a Doctor or Online? », Nootriment - Health Supplement Reviews and Research,‎ (lire en ligne, consulté le )
  42. ↑ (en) Melinda Wenner Moyer, « A Safe Drug to Boost Brainpower », Scientific American Mind, vol. 27, no 2,‎ , p. 16–17 (DOI 10.1038/scientificamericanmind0316-16, lire en ligne, consulté le )
  43. ↑ Sydney Lupkin, « Pour avoir un « cerveau en mode ninja, » les étudiants américains prennent une nouvelle substance : la « moda » », VICE News,‎ (lire en ligne, consulté le )

Voir aussi

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Articles connexes

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Bibliographie

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Liens externes

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