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Peptide C

composé chimique
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Le peptide C ne doit pas être confondu avec la protéine C réactive ou la protéine C.

Le peptide C, ou C-peptide en anglais, est un peptide de connexion (C) incorporé dans la proinsuline qui a été décrit en 1967 lors de la découverte du mode de biosynthèse de l'insuline[3]. Il assure la liaison entre les chaînes A et B de l'insuline et facilite sa synthèse, son pliage et son transport dans le réticulum endoplasmique des cellules bêta du pancréas. Il est ensuite stocké en quantités équimolaires avec l'insuline dans les granules de sécrétion et les deux seront libérés dans la circulation porte.

Peptide C
Image illustrative de l’article Peptide C
Identification
Synonymes

C-Peptide[1]

No CAS 59112-80-0
PubChem 16132309
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C112H179N35O46  [Isomères]
Masse molaire[2] 2 751,826 6 ± 0,122 9 g/mol
C 48,88 %, H 6,56 %, N 17,81 %, O 26,74 %,
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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Production de l'insuline. La préproinsuline est synthétisée par les cellules beta des îlôts de Langerhans du pancréas au niveau du réticulum endoplasmique granuleux (REG). La préproinsuline va être rapidement dégradée en proinsuline qui passera dans des grains de sécrétion qui migreront vers la paroi cellulaire en même temps que la proinsuline sera clivée en insuline et peptide C.

Au départ, le seul intérêt clinique du C-peptide était d'être un marqueur de la sécrétion d'insuline et, en tant que tel, il a grandement permis de favoriser la compréhension de la physiopathologie du diabète de type 1 et de type 2. La première utilisation documentée du dosage du peptide C a été faite en 1972. Au cours de la dernière décennie, toutefois, on s'est aperçu que c'était lui-même un peptide bioactif, avec des effets sur le flux sanguin microvasculaire et la santé des tissus.

Rôle

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On a démontré que le peptide C se fixait à la surface d'un certain nombre de types cellulaires comme les neurones[Lesquels ?], les cellules endothéliales, les fibroblastes et les cellules des tubules rénaux, à des concentrations nanomolaires sur un récepteur probablement couplé aux protéines G. Le signal active des voies de signalisation intracellulaire calcium-dépendantes telles que les MAPK, PLCγ et PKC, conduisant à une régulation positive d'une série de facteurs de transcription ainsi que de l'eNOS et la Na+K+ATPase[4]. Ces deux dernières enzymes sont connues pour avoir une activité diminuée chez les patients ayant un diabète de type 1 et ont été impliquées dans le développement de complications à long terme de ce type de diabète telles que la neuropathie périphérique et autonome. Des études in vivo sur des modèles animaux porteurs d'un diabète de type 1 ont montré que l'administration de C-peptide améliorait significativement les fonctions nerveuses et rénale. Ainsi, chez les animaux présentant des signes précoces de neuropathie d'origine diabétique, un traitement par le peptide C améliorait les fonctions des nerfs périphériques, comme en témoignent une vitesse de conduction nerveuse accrue, une augmentation de l'activité Na+K+ATPase neuronale et l'amélioration significative de l'évolution structurelle du nerf[5]. De même, l'administration de peptide C à des animaux qui avaient un déficit en peptide C (diabète de type 1) et présentaient une néphropathie, améliorait la fonction et la structure rénale, diminuait la protéinurie et supprimait ou diminuait le diabète induit par des changements glomérulaires secondaires à une expansion de la matrice mésangiale[6],[7],[8],[9]. On a également signalé que le C-peptide avait des effets anti-inflammatoires ainsi que d'aide à la réparation des cellules musculaires lisses[10],[11].

Utilisation

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  • Aux patients chez qui on diagnostique un diabète, on peut faire un dosage du taux de peptide C pour, en cas de doute, différencier un diabète de type 1 d'un diabète de type 2. On prélève du sang veineux chez un patient à jeun. Les concentrations « normales » vont de 1 à 5 μg·l-1. On peut éventuellement sous certaines conditions faire un dosage urinaire. On préfère mesurer la concentration en peptide C plutôt qu'en insuline, car sa concentration est moins variable dans le temps, n'est pas perturbée par la présence d'anticorps anti-insulines[12] Le pancréas de patients diabétiques de type 1 est incapable de produire de l'insuline et, par conséquent, ces sujets ont généralement une baisse du niveau de C-peptide, alors que la concentration de C-peptide chez les diabétiques de type 2 est normale ou supérieure à la normale. La mesure de la concentration du C-peptide chez les patients recevant de l'insuline synthétique peut aider à déterminer quelle est la part de leur propre insuline dans leur insulinémie.

Enfin un taux bas de peptide C chez des patients diabétiques non insulino-dépendants peut permettre de savoir qu'il faut les passer sous insuline.

Un excès de poids et une concentration plasmatique élevée en C-peptide prédisposent les hommes ayant un diagnostic ultérieur de cancer de la prostate à un risque accru de mourir de la maladie, selon les résultats d'une analyse de la survie à long terme rapportés le par la revue Lancet Oncology.

Médicament

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L'utilisation potentielle du peptide-C est à l'étude depuis plusieurs années, sans toutefois avoir abouti en raison de résultats cliniques contrastés chez l'humain dans les essais préliminaires ayant dissuadé à la création d'une cohorte importante, seule à même d'appuyer un traitement à grande échelle. Elle est aujourd'hui moins investiguée, à raison d'une vingtaine de publications par an contre 50 en 2001[13].

Plusieurs effets physiologiques intéressants ont été observés lors d'essais en phase 1 et 2, in vitro, chez le rongeur voire chez près de 300 patients répartis dans différentes études, atteints de diabète de type 1 qui implique une diminution de production du C-peptide. Des améliorations ont pu être ponctuellement observées sur la neuropathie périphérique diabétique, la néphropathie et d'autres complications généralement associées à long terme au diabète de type 1 malgré des effectifs faibles et des résultats parfois contradictoires[14],[15],[16],[17],[18],[19],[20],[21],[22],[23]

Une entreprise basée à La Jolla, en Californie, appelée Cebix Incorporated a en conséquence déposé des brevets dans un certain nombre de pays pour la fabrication de C-peptide qu'elle voulait commercialiser en tant que traitement d'abord de la neuropathie diabétique puis éventuellement de la rétinopathie et de la néphropathie diabétique. Malgré des succès dans les études préliminaires et un investissement d'une cinquantaine de millions de dollars, la phase 2b de l'étude, publiée en , a échoué à montrer un effet positif sur la neuropathie diabétique ou secondairement sur une autre complication du diabète. À la suite de cet échec la société a cessé ses recherches et a été dissoute.

Références

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  1. ↑ C-Peptide - Compound Summary, PubChem.
  2. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  3. ↑ D.F. Steiner, D. Cunningham, L. Spigelman et B. Aten. (1967). Insulin Biosynthesis: Evidence for a Precursor. Science 157, p.697-700
  4. ↑ C. E. Hills, N.J. Brunskill. (2008) Intracellular Signalling by C-Peptide. Exp. Diabetes Res. (Review) doi:10.1155/2008/635158
  5. ↑ A.A. Sima, W. Zhang, K. Sugimoto et al. (2001) C-peptide prevents and improves chronic Type I diabetic polyneruopathy in the BB/Wor rat. Diabetologia 44(7), p; 889-897
  6. ↑ B. Samnegård, S. Jacobson, G. Jaremko et al. (2001) Effects of C-peptide on glomerular and renal function in diabetic rats. Kidney International 60, p. 1258-1265
  7. ↑ B. Samnegård, B Jacobson, SH Johansson et al. (2005) C-peptide prevents glomerular hypertrophy and mesangial matrix expansion in diabetic rats. Nephrology, Dialysis, Transplantation 20(3), p. 532-538
  8. ↑ L. Nordquist, R. Fasching, A. Persson et al. (2009) Proinsulin C-peptide reduces diabetes-induced glomerular hyperfiltration via efferent arteriole dilation and inhibition of tubular sodium reabsorption. Am J Physiol Renal Physiol. 297(5),p 1265-1272
  9. ↑ L. Nordquist, J. Wahren (2009) C-Peptide: the missing link in diabetic nephropathy? Rev Diabet Stud. 6(3), p. 203-210
  10. ↑ P. Luppi, V. Cifarelli, H. Tse et al. (2008) Human C-peptide antagonises high glucose-induced endothelial dysfunction through the nuclear factor-kappaB pathway. Diabetologia 51(8), p. 1534-1543
  11. ↑ R. Mughal, S. Scragg, J. L. Lister et al. (2010) Cellular mechanisms by which proinsulin C-peptide prevents insulin-induced neointima formation in human saphenous vein. Diabetologia epub 2010/05/13 DOI 10.1007/s00125-010-1736-6
  12. ↑ R. Sapin, C. Demangeat Aspects analytiques des dosages d'insuline, peptide-C, proinsulines et glucagon. Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n°2 p. 73-79
  13. ↑ C.W. Pinger, K. Entwistle, T.M. Bell et Y. Liu, « C-Peptide Replacement Therapy in Type 1 Diabetes: Are We in the Trough of Disillusionment? », Molecular bioSystems, vol. 13, no 8,‎ , p. 1432–1437 (ISSN 1742-206X, PMID 28685788, PMCID 5796410, DOI 10.1039/c7mb00199a, lire en ligne, consulté le )
  14. ↑ (en) BL. Johansson, K. Borg, E. Fernqvist-Forbes et al., « Beneficial effects of C-peptide on incipient nephropathy and neuropathy in patients with Type 1 diabetes mellitus », Diabet. Med., vol. 17, no 3,‎ , p. 181–9 (PMID 10784221, DOI 10.1046/j.1464-5491.2000.00274.x) :

    « La fréquence cardiaque et respiratoire a augmenté en moyenne de 21 +/- 9 % (P < 0.05) pendant le traitement avec le C-peptide [...]Le peptide C améliore les troubles neurologiques autonomes et sensitifs chez les patients porteurs d'un diabète de type 1. »
  15. ↑ (en) RG Marques, MJ Fontaine, J Rogers, « C-peptide: much more than a byproduct of insulin biosynthesis », Pancreas, vol. 29, no 3,‎ , p. 231–8 (PMID 15367890)
  16. ↑ (en) J. Wahren, K. Ekberg K, B. Samnegård et BL. Johansson, « C-peptide: a new potential in the treatment of diabetic nephropathy », Curr. Diab. Rep., vol. 1, no 3,‎ , p. 261–6 (PMID 12643208, DOI 10.1007/s11892-001-0044-4) :

    « L'administration de C-peptide à des concentrations physiologiques chez des patients atteints de diabète de type 1 avec néphropathie débutante sur des périodes allant de 3 heures à 3 mois s'est accompagnée d'une diminution de l'hyperfiltration glomérulaire et d'une diminution de la protéinurie. L'utilisation du C-peptide en complément d'une thérapie par insuline pourrait être bénéfique chez les diabétiques de type 1 atteints de néphropathie. »
  17. ↑ (en) Wahren J, « C-peptide: new findings and therapeutic implications in diabetes », Clin Physiol Funct Imaging, vol. 24, no 4,‎ , p. 180–9 (PMID 15233831, DOI 10.1111/j.1475-097X.2004.00558.x) :

    « Chez des diabétiques de type 1, on a observé des effets bénéfiques sur la vitesse de conduction nerveuse sensitivee, la perception des vibrations et le fonctionnement du système nerveux autonome. Le peptide C augmente également le débit sanguin dans plusieurs tissus chez les diabétiques de type 1 via la stimulation des cellules endothéliales la libération de NO, mettant en valeur le rôle du C-peptide dans le maintien de l'homéostasie vasculaire. »
  18. ↑ (en) Kamiya H, Zhang W, Sima AA, « C-peptide prevents nociceptive sensory neuropathy in type 1 diabetes », Ann. Neurol., vol. 56, no 6,‎ , p. 827–35 (PMID 15497155, DOI 10.1002/ana.20295)
  19. ↑ (en) D. Ziegler, « Polyneuropathy in the diabetic patient--update on pathogenesis and management », Nephrol. Dial. Transplant., vol. 19, no 9,‎ , p. 2170–5 (PMID 15252164, DOI 10.1093/ndt/gfh398, lire en ligne, consulté le )
  20. ↑ (en) Wahren J, Ekberg K, Jörnvall H, « C-peptide is a bioactive peptide », Diabetologia, vol. 50, no 3,‎ , p. 503–9 (PMID 17235526, DOI 10.1007/s00125-006-0559-y)
  21. ↑ (en) J. Wahren, « C-peptide and Neuropathy in Type 1 Diabetes », Immunology, Endocrine & Metabolic Agents - Medicinal Chemistry, vol. 7, no 1,‎ , p. 69–77 (lire en ligne, consulté le )
  22. ↑ Camila Marques Oliveira et Caroline Pereira Domingueti, « The role of C-peptide in the attenuation of outcomes of diabetic kidney disease: a systematic review and meta-analysis », Jornal Brasileiro de Nefrologia, vol. 40, no 4,‎ , p. 375–387 (ISSN 0101-2800, PMID 30106427, PMCID 6533998, DOI 10.1590/2175-8239-JBN-2017-0027, lire en ligne, consulté le )
  23. ↑ (en) Dan Ziegler, « New drugs to prevent or treat diabetic polyneuropathy » [PDF] (consulté le )

Bibliographie

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