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N-carboxyanhydride et N-uréthane-carboxyanhydride

(Redirigé depuis N-Carboxyanhydrides (NCAs) et N-uréthane-carboxyanhydrides (UNCAs))

Les N-carboxyanhydrides d’α-aminoacides (NCAs), connus également sous le nom d’anhydrides de Leuchs (ou 2,5-dioxo-1,3-oxazolidines) sont une classe de composés organiques préparés à partir des acides aminés naturels ou synthétiques. Du fait de leur réactivité, ils sont en particulier utilisés comme unités de base activées ou activées et protégées, pour créer des liaisons peptidiques dans la préparation de polymères à base d’acides aminés ou la préparation de peptides[1].

Structures des NCA et UNCA.

Parmi les dérivés NCAs, la préparation des N-uréthane-carboxyanhydrides d’α-aminoacides (UNCAs) (N-carboxyanhydrides N-protégés) a permis d’offrir une forme d’acides aminés activés et protégés, utilisable en synthèse peptidique ou dans des réactions de couplage[2].

Les NCAs

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Historique

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En 1906, alors qu’il travaille au sein du groupe de Recherche d’Emil Fischer sur les synthèses peptidiques, le chimiste allemand Hermann Leuchs (en), découvre, par hasard, les N-carboxyanhydrides, en voulant purifier des chlorures de N-éthoxycarbonyle ou de N-méthoxycarbonyle d’aminoacides par distillation. Il est le premier à décrire, dans les années 1906-1908[3],[4] les synthèses et les propriétés des N-carboxyanhydrides d’α-aminoacides (NCAs), désormais connus sous le nom d’anhydrides de Leuchs.

En 1908, Leuchs et W. Geiger découvrent qu’un dérivé de NCA peut se polymériser par chauffage[5].

En 1922, F. Fuchs synthétise un NCA par action du phosgène sur un aminoacide. Les travaux de Fuchs sont ensuite repris en 1950 par A. C. Farthing qui utilise également du phosgène pour préparer des NCAs.

Dans les années 1920, de nombreuses études sur la synthèse et la polymérisation de NCAs ont été développées. Aujourd’hui, la polymérisation des NCAs est devenue la technique la plus couramment utilisée pour les synthèses à grande échelle de polypeptides de haute masse molaire et de copolymères*.

Voies de synthèse

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Il existe différentes voies de synthèse des NCAs. Elles comprennent une à deux étapes chimiques et sont réalisées à partir de l'acide aminé. La synthèse de Leuchs et la synthèse de Fuchs-Farthing[6],[7] ont été les deux premières méthodes revendiquées et restent aujourd'hui les approches les plus intéressantes et générales pour la synthèse des NCAs à partir de leurs acides aminés. Une méthode récente, comportant davantage d’étapes, consiste en la nitrosation du N-carbamoyle α-aminoacide et conduit au NCA via la cyclisation d'un intermédiaire isocyanate[8],[9].

Méthode de Leuchs : synthèse des NCAs par action de chlorure de thionyle :

 
Méthode de Leuchs pour la synthèse des NCAs

Méthode de Fuchs-Farthing : synthèse des NCAs par action directe de phosgène sur l’acide aminé :

 
Méthode de Fuchs-Farthing pour la synthèse des NCAs

Des voies de synthèse des NCAs, dérivées de la méthode de Fuchs-Farthing, ont été décrites à partir de diphosgène[10] ou de triphosgène[11]. Plus récemment, des procédés améliorés visant à produire à échelle industrielle des NCAs de très haute pureté ont été brevetés[12],[13].

Des exemples récents montrent l'utilisation de carbonates de diphényle[14] ou de tricarbonate de di-tert-butyle[15] comme alternatives à l'utilisation du phosgène pour la synthèse des NCAs. Une méthode originale faisant intervenir un composé N-[N’-nitroso-(R’)carbamoyl]aminoacide, a été brevetée[16].

Propriétés

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Polymérisation par ouverture de cycle des NCAs

Les poly(α-aminoacides) sont synthétisés via des réactions de polymérisation avec élimination de CO2 selon le mécanisme de la polymérisation par ouverture de cycle[17],[18] :

 
Mécanisme de ROP

Le mécanisme de ROP est une méthode rapide[19] et efficace pour la synthèse des polypeptides. La polymérisation par ouverture de cycle des NCAs peut être amorcée par différents amorceurs. Traditionnellement, les gammes d’amorceurs les plus importants pour la polymérisation des NCAs par ROP sont les composés nucléophiles, les bases comme les amines tertiaires, les ions hydroxyle et les alcoolates. Plus récemment, avec les différentes recherches effectuées dans ce domaine, de nouveaux amorceurs ont été mis au point, tels que des complexes métalliques de type acides de Lewis[20].

Deux types de mécanismes principaux de polymérisation des NCAs sont décrits :

  • le mécanisme de type « amine » (NAM)[21] ;
  • le mécanisme de type « monomère activé » (AMM)[22].

Autres réactions des NCAs

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  • Réaction avec des acides[23]
  • Réaction avec des alcools en milieu acide[24]
  • Réaction avec des organomagnésiens pour conduire à des aminoalcools
  • Réaction avec des nucléophiles :
    • réaction avec des amines primaires ou secondaires[25],
    • réaction avec des dérivés d’aminoacides[26]
  • N-acylation : synthèse des UNCAs*
  • N-alkylation[27]
    • Synthèse des UNCAs
    • Synthèse des N-acyl NCAs[28]

Applications

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Les UNCAs

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Voies de synthèse

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Les synthèses des UNCAs ont été étudiées au cours des travaux de R. H. Kricheldorf[35], puis de D. W. Fuller[36],[37]. Les UNCAs font maintenant l'objet de développement depuis environ 20 ans. Ils offrent, en effet, une nouvelle alternative aux méthodes traditionnelles de couplage des acides aminés, notamment grâce aux diverses formes d’activation de la fonction acide de l’acide aminé. Grâce à leur groupe N-protecteur de type tert-butyloxycarbonyle (Boc), benzyloxycarbonyle (CBZ) ou fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), les UNCAs ont la capacité de réagir avec les nucléophiles de type amine d’acide aminé sans réaction de polymérisation concurrente constatée avec les NCAs[38].

La synthèse des UNCAs est généralement réalisée par réaction du NCA avec un agent alkoxycarbonylé tel qu’un chloroformiate ou analogue, en présence d'une base organique appropriée[39] :

 
Voie de synthèse des UNCAs

Propriétés

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Synthèse peptidique

L'acide activé sous forme d'anhydride d'acide permet l’attaque d’un nucléophile sur cette fonction, tandis que la protection de l’amine sous forme d’uréthane confère à la structure une stabilité vis-à-vis de la polymérisation.

 
Synthèse peptidique

Avantages de la synthèse peptidique via des UNCAs :

  • couplage « doux » avec les nucléophiles (Nuˉ), les acides aminés, les amino-esters ;
  • pas de couplage dangereux avec des agents comme DCC, HOBT ;
  • le dioxyde de carbone est le seul sous-produit (pas de DCU…).

Différents types de réactions possibles à partir des UNCAs[40],[41],[42],[43],[44],[45],[46],[47],[48],[49],[50].

 
Voies de synthèse à partir des UNCAs

Références

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  1. ↑ Angew. Chem. Int. Ed., 2006 (45), 5752-5784
  2. ↑ D. Fuller et al., Biopolymers (Peptide Science), 1996 (40), 183-205.
  3. ↑ H. Leuchs, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1906 (39), 857-861.
  4. ↑ H.Leuchs, Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1907 (40), 3235-3240.
  5. ↑ W. Geiger, Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1908 (41), 1721-1726.
  6. ↑ P. L. Fuchs, Chem. Ber., 1922 (55), 2943.
  7. ↑ A. C. Farthing, A. C. J. Chem. Soc., 1950, 1317.
  8. ↑ H. Collet et al., Tetrahedron Lett., 2002, 1026–1032.
  9. ↑ A. C. Farthing, A. C. J. Chem. Soc., 1996 (37), 9043-9046.
  10. ↑ T. Ryoichi et al., J. Org. Chem. 1985 (50), 715-716.
  11. ↑ W. H. Daly et al., Tetrahedron Lett., 1988 (46), 5859-5862.
  12. ↑ Brevets ISOCHEM : EP1201659, EP1201659, EP1415991
  13. ↑ Brevet Natco Pharma, WO2009027998
  14. ↑ Ukihiro Fujita, Takeshi Endo, Urao Nishida, Atsushi Sodo : US 2007/0015932.
  15. ↑ Hiroto Kudo, Takeshi Endoh, US Patent appl. 2002/0188095.
  16. ↑ Brevet WO 96/12729 de Commeyras A. et al., EP1201659, EP1201659, EP1415991.
  17. ↑ C. H. Bamfold, H. Block, J. Chem. Soc., 1961, 4989.
  18. ↑ C. H. Bamfold, H. Block, J. Chem. Soc., 1961, 4992.
  19. ↑ Takeshi Honda et al., Lab Chip, 2005 (5), 812–818.
  20. ↑ Jianjun Cheng, Timothy J.Deming, Synthesis of Polypeptides by Ring-Opening Polymerization of α-Amino Acid N-Carboxyanhydrides, Top. Curr. Chem., 2011, 173.
  21. ↑ Jianjun Cheng, Timothy J. Deming, Synthesis of Polypeptides by Ring-Opening Polymerization of α-Amino Acid N-Carboxyanhydrides, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2011.
  22. ↑ Han JinDong et al., The synthesis, deprotection and properties of poly(γ-benzyl-L-glutamate, Science Chine Chemistry, 2012.
  23. ↑ Organic Process Research & Development, 2005 (9), 757-763.
  24. ↑ Brevet Mitsui US 2002/0173664A1.
  25. ↑ Kenneth D. Kopple, J. Am. Chem. Soc., 1957 (3), 662-664.
  26. ↑ J.-A. Fehrentz et al., J. of Peptide Science, 1995 (1), 124-131.
  27. ↑ J. B. Halstrom et al., Brevet US 4,267344 1981, Proteinkemisk Institut.
  28. ↑ L. C. Xavier et al., Org. Synth., 1996 (74), 50-71.
  29. ↑ R. Kricheldorf, Angew. Chem. Int. Ed., 2006 (45) 5752-5784.
  30. ↑ Bellini et al., brevet US 6,340,760 B1, 2002, Clariant LSM Italia S.p.A.
  31. ↑ T. J. Deming, Progress in Polymer Science, 2007 (23), 858-875.
  32. ↑ Ling-Ling Wang et al., Chinese Journal of Polymer Science, 2008 (26), 381-391.
  33. ↑ Gijs J.M. Habraken et al., Macromol. Rapid Commun., 2012 (33), 272-286.
  34. ↑ Laurent Boiteau, « Dendrimères greffés de lysine (DGL) : de l’arborescence « low-cost » aux bio-matériaux innovants»
  35. ↑ R. H. Kricheldorf, Makromol. Chem., 1977 (178),905.
  36. ↑ D. W. Fuller et al., US 5028693 (Priority 1989)
  37. ↑ J. Am. Chem. Soc. 1990 (112), 7414.
  38. ↑ Gijs J. M. Habraken et al., Polym. Chem., 2010 (1), 514-524.
  39. ↑ Fehrentz et al., Tetrahedron Lett., 1994 (35), 9031-9034.
  40. ↑ Schéma issu de la brochure de Senn Chemicals
  41. ↑ Martinez J. et al., J. Lett. Peptide Sci. 1995 (2), 29.
  42. ↑ Martinez J. et al., Tetrahedron Lett. 1994 (35), 569.
  43. ↑ Martinez J. et al. Tetrahedron Lett. 1994 (35), 903.
  44. ↑ Martinez J. et al., Tetrahedron Lett. 1994 (35), 1557.
  45. ↑ Martinez J. et al., Peptide Sci. 1995 (1), 124.
  46. ↑ Martinez J. et al., Tetrahedron Lett. 1996 (37), 8489.
  47. ↑ Leban JJ., Colson K.L., J. Org. Chem. 1996 (61), 228.
  48. ↑ Martinez J. et al., Tetrahedron Lett. 1996 (37), 1027.
  49. ↑ Martinez J. et al., J. Lett. Peptide Sci. 1997 (4), 241.
  50. ↑ Audin, P., Pothion C., Fehrentz J.-A., Paris J., Fourth Forum on Peptides and Proteins, Montpellier, France.
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