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Lévothyroxine

composé chimique
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La lévothyroxine, aussi connue sous le nom de L-thyroxine, T4 synthétique ou 3,5,3',5'-tetraiodo-L-thyronine, est une forme synthétique de la thyroxine (hormone thyroïdienne), également utilisée comme médicament.

Lévothyroxine
Image illustrative de l’article Lévothyroxine
Identification
Nom UICPA acide (L) ou S(–)2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3,5-diiodophénoxy)-3,5-diiodophényl]propanoïque
Synonymes

L-thyroxine

No CAS 51-48-9
No ECHA 100.000.093
No CE 200-101-1
Code ATC H03AA01
DrugBank DB00451
PubChem 5819
ChEBI 18332
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C15H11I4NO4  [Isomères]
Masse molaire[1] 776,87 ± 0,014 3 g/mol
C 23,19 %, H 1,43 %, I 65,34 %, N 1,8 %, O 8,24 %,
Propriétés physiques
T° fusion 223 °C (décomposition)
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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En France, cette molécule entre dans la composition du Lévothyrox,L-thyroxin henning,Thyrofix du laboratoire Unipharma, du L-Thyroxine Serb (forme liquide) et du Tcaps Genévrier ; en Suisse, des Euthyrox, Tirosint ou Eltroxine ; en Belgique, des Euthyrox et L-Thyroxine Christiaens ; et, au Canada, du Synthroid.

La lévothyroxine étant une hormone thyroïdienne de synthèse à marge thérapeutique étroite, l’équilibre thyroïdien du patient est sensible aux variations de dose, même faibles.

Levothyroxine, dénomination commune internationale attribuée par l'OMS, est la dénomination pharmaceutique de l'hormone thyroïdienne naturelle que les biologistes appellent l-thyroxine, pour signifier que la molécule active est un acide aminé de forme L.

En France, il n'y a jamais eu de nom commercial pour ce médicament, initialement développé par les laboratoires Hoffmann-La Roche à Bâle, à une époque où les synthèses asymétriques étaient mal maîtrisées et la production de L-thyroxine nécessitait un certain savoir-faire.

La lévothyroxine fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en )[2].

Indication

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Comprimés à 25 microgrammes de lévothyroxine.

Les hormones thyroïdiennes sont prescrites dans les cas d'hypothyroïdie ou de thyroïdectomie (ablation chirurgicale de la glande thyroïdienne) et dans les circonstances où il devient nécessaire de freiner la sécrétion de TSH (hormone qui stimule la thyroïde), ou freiner l'hypersécrétion de thyroxine comme dans la thyroïdite de Basedow. Les hormones thyroïdiennes ont été parfois prescrites contre le gain de poids car la thyroxine contrôle le métabolisme, bien qu'elle ne soit pas un coupe-faim (anorexigène).

Elle semble abaisser la mortalité d'au moins 20% chez les personnes de moins de 65-70 ayant une hypothyroïdie subclinique[3],[4].

La prise avant le coucher permettrait un meilleur taux sanguin en hormones thyroïdiennes, sans que cela semble changer quoi que ce soit dans l'efficacité ressentie[5]. Toutefois les médecins préconisent de prendre ce médicament le matin à jeun, ou à distance des repas, afin de favoriser son absorption[6].

Efficacité

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Au delà de trois ans de traitement, la surmortalité associée à l'hypothyroïdie est devenue nulle, sauf pour les hommes, les personnes de moins de 65 ans et celles ayant un risque cardiovasculaire élevé, d'après une étude de cohorte coréenne. Paradoxalement, la surmortalité pendant les trois premières années de traitement est plus élevée[7].

Contre-indication

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La lévothyroxine ne doit pas être utilisée dans les cas suivants :

  • Hyperthyroïdie (ensemble des troubles provoqués par une activité exagérée de la glande thyroïde) en dehors des hyperthyroïdies traitées par les antithyroïdiens ;
  • maladie cardiaque non stabilisée ;
  • intolérance au lactose : le lactose, adjoint en excipient, est parfois remplacé par le mannitol comme dans le Lévothyrox générique fabriqué par Biogaran, puis dans la nouvelle formulation du Lévothyrox fabriqué par Merck Biopharma[8].

Interactions médicamenteuses

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Les médicaments qui contiennent des sels de fer, de magnésium ou de calcium ainsi que les résines échangeuse d'ions doivent être pris à distance de la lévothyroxine car l'absorption est diminué lors de prises concomitantes[9],[10]. En effet ces sels peuvent se lier à l'iode de la lévothyroxine par liaison ionique et ainsi empêcher l'absorption du médicament et de ces sels.

Effets secondaires

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Ce sont essentiellement ceux d'une hyperthyroïdie ou d'une hypothyroïdie selon que le médicament est surdosé ou sousdosé :

L'utilisation de la lévothyroxine entraînerait un risque augmenté de fracture chez la personne âgée[11].

La lévothyroxine est un médicament à une marge thérapeutique étroite, c'est-à-dire que l'écart entre les concentrations efficaces et toxiques est faible[12],[13]. Un dosage précis (analyse sanguine de la TSH) est donc nécessaire pour éviter les conséquences d'un sur-dosage ou sous-dosage : des effets sur la croissance et le développement, la fonction cardiovasculaire, le métabolisme osseux, la reproduction, la fonction cognitive, l'état émotionnel, la fonction gastro-intestinale et le métabolisme du glucose et des lipides[14].

Controverses

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En 2010, un changement de formulation du médicament (la lévothyroxine restant inchangée, seuls les excipients ayant été modifiés pour des raisons de pharmacocinétique) a provoqué une forte augmentation des signalements d'effets secondaires et une polémique largement relayée par la presse[15] en Nouvelle-Zélande où on a soupçonné que le médicament était fabriqué en Inde et aurait contenu du glutamate de sodium.

En 2013, l’Association française des malades de la thyroïde écrit au ministre de la Santé pour dénoncer la pénurie de Levothyrox[16], seul produit disponible en quantité en France. L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a reconnu des difficultés d'approvisionnement, prévoyant de s'en procurer à l'étranger si nécessaire[17].

En , à la suite d'un changement de formulation de la L-Thyroxine en Belgique, commercialisée par Takeda[18] à partir du , l'Institut national d'assurance maladie-invalidité (INAMI) a été obligé de demander à tous les patients de refaire un dosage hormonal (thyréostimuline)[19].

En 2017, une étude européenne a révélé que la lévothyroxine n'apporterait pas de bénéfices lorsqu'elle est prescrite aux personnes âgées atteintes d'hypothyroïdie infraclinique[20].

En , en France, à la suite de la demande de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)[21], le laboratoire Merck Biopharma a commencé à livrer une nouvelle formule du Levothyrox. La modification concerne les excipients afin d'améliorer la durée de la stabilité de son efficacité au cours de la journée et durant sa conservation. Le lactose monohydraté est remplacé par du mannitol et de l'acide citrique. À partir de l'été 2017, la presse française a relayé les propos de nombreux patients se plaignant des effets secondaires du médicament[22],[23]. À la même époque, le « nouveau Levothyrox » fait l'objet d'une pétition[24] demandant le retour à l'ancienne formule, signée par plus de 243 500 personnes (au )[25]. L'ANSM a mis en place un Numéro Vert et une foire aux questions. 62 plaintes ont été déposées en France fin [26] et plus de 300 plaintes ont été enregistrées en [27]. Une partie de la communauté médicale évoque un possible effet nocebo du fait des suspicions d'effets secondaires[28].

L’ancienne formule du Levothyrox est de nouveau mise à disposition dans les pharmacies en , sous le nom d’Euthyrox. Au même moment, le laboratoire Sanofi met le L-Thyroxin Henning sur le marché[28].

En , l'ANSM établit que la nouvelle formule du Lévothyrox n'a pas provoqué d’augmentation des problèmes de santé graves[29]. Une étude est publiée en avril 2019 dans la revue Clinical Pharmacokinetics (en) se basant sur la réanalyse des mêmes données fournies par le laboratoire Merck Biopharma à l’Agence nationale de sécurité du médicament. Le constat est que « les deux formulations du médicament commercialisé par Merck ne sont pas substituables pour chaque individu : près de 60 % des patients pourraient ne pas réagir de la même manière aux deux versions du médicament. [...] Les chercheurs forment l’hypothèse que le changement d’excipient, dans la nouvelle formule du Lévothyrox, puisse expliquer la situation. Le lactose de l’ancienne formule a en effet été remplacé par du mannitol et de l’acide citrique[30]. » Merck réagit en indiquant que cette étude est basée sur l’analyse de la variabilité individuelle et non un test de bioéquivalence moyenne qui est la méthode conforme à la réglementation en vigueur[30]. De plus, le médicament a été testé par bioéquivalence sur une population saine et n'ayant pas de pathologies cibles de l'indication.

Le 5 mars 2019, les plaignants sont déboutés[31], mais la cour d’appel de Lyon reconnait en juin 2020 que le laboratoire avait commis « une faute » au moment du changement de formule de son traitement et condamne Merck à verser 1 000 € à chacun des 3 300 plaignants[32]. La Cour de cassation rejette en mars 2022 le pourvoi du groupe[33]. A la suite de l'enquête pénale ouverte en 2018, la filiale française du laboratoire Merck est mise en examen en 2022 pour « tromperie aggravée »[33].

Une action collective est lancée en septembre 2021, devant le tribunal de Montreuil, contre l'ANSM. Elle est menée par l'avocat Christophe Lèguevaques, déjà à l'origine d'une autre action collective contre Merck[34].

Notes et références

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  1. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. ↑ WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013
  3. ↑ Carol Chiung-Hui Peng, Huei-Kai Huang, Brian Bo-Chang Wu et Rachel Huai-En Chang, « Association of Thyroid Hormone Therapy with Mortality in Subclinical Hypothyroidism: A Systematic Review and Meta-Analysis », The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 106, no 1,‎ , p. 292–303 (ISSN 1945-7197, PMID 33107557, DOI 10.1210/clinem/dgaa777, lire en ligne, consulté le )
  4. ↑ Brenda S. Bauer, Amaya Azcoaga-Lorenzo, Utkarsh Agrawal et Adeniyi Francis Fagbamigbe, « The impact of the management strategies for patients with subclinical hypothyroidism on long-term clinical outcomes: An umbrella review », PloS One, vol. 17, no 5,‎ , e0268070 (ISSN 1932-6203, PMID 35587500, PMCID 9119548, DOI 10.1371/journal.pone.0268070, lire en ligne, consulté le )
  5. ↑ (en) Bolk N, Visser TJ, Nijman J et al. Effects of evening vs morning levothyroxine intake, a randomized double-blind crossover trial, Arch Intern Med, 2010;170:1996-2003
  6. ↑ « LEVOTHYROX », sur VIDAL (consulté le )
  7. ↑ Seo Young Sohn, Gi Hyeon Seo et Jae Hoon Chung, « Risk of All-Cause Mortality in Levothyroxine-Treated Hypothyroid Patients: A Nationwide Korean Cohort Study », Frontiers in Endocrinology, vol. 12,‎ , p. 680647 (ISSN 1664-2392, PMID 34054737, PMCID 8155625, DOI 10.3389/fendo.2021.680647, lire en ligne, consulté le ).
  8. ↑ https://eurekasante.vidal.fr/medicaments/vidal-famille/medicament-blevot01-LEVOTHYROX.html (voir liste des excipients)
  9. ↑ « LEVOTHYROX », sur VIDAL (consulté le )
  10. ↑ « Notice patient - LEVOTHYROX 100 microgrammes, comprimé sécable - Base de données publique des médicaments », sur base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (consulté le )
  11. ↑ (en) Turner MR, Camacho X, Fischer HD, Austin PC, Anderson GM, Rochon PA et al. Levothyroxine dose and risk of fractures in older adults: nested case-control study, BMJ, 2011;342:d2238
  12. ↑ 'Glossaire Pharmacovigilance' Glossaire - Pharmacovigilance d'ïle de France
  13. ↑ 'ANSM Point d’actualité Levothyrox' ANSM - Point d’actualité sur le Levothyrox et les autres médicaments à base de lévothyroxine - 11/10/2017
  14. ↑ 'PubChem L-thyroxine' PubChem L-thyroxine 7.9 Drug Warning
  15. ↑ (en) « Thyroxine: anatomy of a health scare », University of Auckland, , p. 20-21
  16. ↑ « Inquiétude des malades face à la pénurie de Lévothyrox », sur pourquoidocteur.fr, (consulté le )
  17. ↑ Julian Prial, « Pourquoi docteur. La pénurie de Lévothyrox est terminée (2013) », sur pourquoidocteur.fr,
  18. ↑ « bijsluiters.fagg-afmps.be/Down… »(Archive.org • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire ?).
  19. ↑ « Dosage modifié pour la L-thyroxine, des milliers de Belges concernés », sur rtbf.be, RTBF, (consulté le )
  20. ↑ Sylvie Logean, « Un médicament parmi les plus prescrits au monde remis en question », Le Temps,‎ (lire en ligne, consulté le )
  21. ↑ « Levothyrox (lévothyroxine) : changement de formule et de couleur des boîtes - Point d'Information actualisé », sur ansm.sante.fr, ANSM, (consulté le )
  22. ↑ Alexandre Fache, « Lévothyrox, autopsie d’une crise évitable », L'Humanité,‎ (lire en ligne, consulté le )
  23. ↑ « Bioéquivalence démentie par Real World Evidence », sur meamedica.fr,
  24. ↑ « Pétition : Contre le nouveau Levothyrox dangereux pour les patients ! », sur mesopinions.com, (consulté le )
  25. ↑ Pascale Santi, « Levothyrox : L'Agence du médicament reconnaît un défaut d’information aux patients », Le Monde,‎ (lire en ligne, consulté le )
  26. ↑ « Levothyrox : le siège lyonnais du laboratoire Merck, fabricant du médicament, perquisitionné », sur francetvinfo.fr, (consulté le )
  27. ↑ « Levothyrox : plainte contre deux ministres pour non-assistance à personne en danger », Le Monde,‎ (lire en ligne, consulté le )
  28. ↑ a et b Pascale Santi et Stéphane Foucart, « Levothyrox : les effets indésirables minimisés par les autorités et les experts », Le Monde,‎ (lire en ligne, consulté le )
  29. ↑ « Levothyrox : pas plus de «problèmes graves» avec la nouvelle formule », Le Figaro,‎ (lire en ligne, consulté le )
  30. ↑ a et b Pascale Santi et Stéphane Foucart, « Levothyrox : l’étude qui donne raison aux patients », Le Monde,‎ (lire en ligne, consulté le )
  31. ↑ « Levothyrox : les 4 113 plaignants qui poursuivaient le laboratoire Merck ont été déboutés », Le Monde.fr,‎ (lire en ligne, consulté le )
  32. ↑ « Levothyrox : le laboratoire Merck condamné à verser 1 000 euros chacun à 3 300 plaignants », Le Monde.fr,‎ (lire en ligne, consulté le )
  33. ↑ a et b « Levothyrox : la filiale française du laboratoire Merck annonce sa mise en examen pour « tromperie aggravée » », Le Monde.fr,‎ (lire en ligne, consulté le )
  34. ↑ « Affaire du Levothyrox : action collective en justice contre l'Agence du médicament », sur Les Echos, (consulté le )

Voir aussi

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Articles connexes

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Les associations de malades de la Thyroïde

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  • UPGCS (Union pour la Prévention et la Gestion des Crises Sanitaires) dont le Levothyrox nouvelle formule

Lien externe

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  • Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant Lévothyroxine
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