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Horloge épigénétique

test chimique

Une horloge épigénétique est un test biochimique mesurant l'accumulation de groupes méthyles sur l'ADN pour fournir un âge distinct de l'âge réel et plus représentatif de l'état de santé.

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Histoire

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Les conséquences de l’âge sur les niveaux de méthylation de l’ADN sont connus depuis la fin des années 1960[1]. Une vaste littérature décrit des ensembles de CpG dont les niveaux de méthylation sont corrélés à l'âge[2],[3],[4],[5],[6]. La première démonstration solide que les niveaux de méthylation de l'ADN dans la salive pouvaient générer une prédiction de l'âge avec une précision moyenne de 5,2 ans a été publiée par une équipe de l'UCLA comprenant Sven Bocklandt, Steve Horvath et Eric Vilain en 2011 (Bocklandt et al. 2011)[7],[8]. Les laboratoires de Trey Ideker et Kang Zhang de l'Université de Californie à San Diego ont publié l'horloge épigénétique Hannum (Hannum 2013)[9], qui se compose de 71 marqueurs qui estiment avec précision l'âge en fonction des niveaux de méthylation de l'ADN dans le sang. La première horloge épigénétique multitissulaire, l'horloge épigénétique de Horvath, a été développée par Steve Horvath, professeur de génétique humaine et de biostatistique à l'UCLA (Horvath 2013)[10],[11]. Horvath a passé plus de 4 ans à collecter des données publiques Illumina de méthylation de l'ADN et à identifier des méthodes statistiques appropriées[12].

L'histoire personnelle derrière la découverte a été présentée dans Nature[13]. L'estimateur d'âge a été développé à l'aide de 8 000 échantillons provenant de 82 ensembles de données Illumina de méthylation de l'ADN, englobant 51 tissus et types de cellules. L'innovation majeure de l'horloge épigénétique de Horvath réside dans sa large applicabilité : le même ensemble de 353 CpG et le même algorithme de prédiction sont utilisés quelle que soit la source d'ADN au sein de l'organisme, c'est-à-dire qu'ils ne nécessitent aucun ajustement ni décalage[10]. Cette propriété permet de comparer l’âge de différentes zones du corps humain en utilisant la même horloge épigénétique. Peu de temps après, une dérivation de l'horloge d'Horvath, l'IEAA (Intrinsic Epigenetic Age Acceleration), un estimateur basé sur la composition cellulaire du sang, a été développée.

Une deuxième génération d’horloges épigénétiques est apparue quelques années plus tard et a amélioré la première en matière d’estimation de l’âge. Cela est dû à l’incorporation non seulement de variantes épigénétiques telles que la méthylation de l’ADN, mais aussi de variantes environnementales telles que le tabagisme ou l’âge chronologique. Parmi ces horloges, les horloges PhenoAge et GrimAge se distinguent. PhenoAge est une horloge épigénétique qui prend en compte l'âge chronologique, et GrimAge utilise les risques de mortalité liés à l'âge ainsi que le tabagisme, entre autres, comme facteurs de risque. La prise en compte des variantes environnementales permet à GrimAge de surpasser toute autre horloge épigénétique dans la « prédiction de la mort ».

Les horloges épigénétiques de troisième génération sont conçues pour être applicables simultanément à plusieurs espèces. Plus précisément, les horloges épigénétiques pan-mammifères déterminent l’âge des tissus de toutes les espèces de mammifères en analysant la méthylation de la cytosine dans les régions de l’ADN qui sont hautement conservées[14].

De nouveaux outils d’estimation de l’âge continuent à être développés, facilitant également le pronostic de certaines maladies.

Les loci les plus fortement associés à l'âge

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ELOVL2

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  • Elongation Of Very Long Chain Fatty Acids- Like 2 est un gène qui code pour une protéine transmembranaire qui joue un rôle dans la synthèse des VLCFA [15]. L'inhibition de son expression a été associée à un vieillissement accru de la rétine chez la souris tandis que l'augmentation de son expression a entraîné un vieillissement plus lent de la rétine [16]. Les sites de méthylation dans la région promotrice de ce gène font systématiquement partie des sites les plus corrélés à l'âge dans différentes études [17],[18],[19]. La méthylation dans ces sites augmente avec l’âge, ce qui réduit l'expression du gène[20].

FHL2

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Four-and-a-Half LIM domain protein 2 est un gène impliqué dans la transduction du signal. L’augmentation de son expression a été associée à l’obésité [21]. La méthylation de son promoteur est également fortement corrélée à l’âge dans de nombreuses études [22],[17],[23]. Dans ce cas, la méthylation, qui augmente avec l'âge [24], est associée à une augmentation de l'expression de FHL2 [25] mais étonnamment aussi à une expression diminuée dans certains tissus [22].

Notes et références

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  1. ↑ G. D. Berdyshev, G. K. Korotaev, G. V. Boiarskikh et B. F. Vaniushin, « [Nucleotide composition of DNA and RNA from somatic tissues of humpback and its changes during spawning] », Biokhimiia (Moscow, Russia), vol. 32, no 5,‎ , p. 988–993 (ISSN 0320-9725, PMID 5628601, lire en ligne)
  2. ↑ (en) Vardhman K. Rakyan, Thomas A. Down, Siarhei Maslau et Toby Andrew, « Human aging-associated DNA hypermethylation occurs preferentially at bivalent chromatin domains », Genome Research, vol. 20, no 4,‎ , p. 434–439 (ISSN 1088-9051 et 1549-5469, PMID 20219945, PMCID PMC2847746, DOI 10.1101/gr.103101.109, lire en ligne)
  3. ↑ (en) Andrew E. Teschendorff, Usha Menon, Aleksandra Gentry-Maharaj et Susan J. Ramus, « Age-dependent DNA methylation of genes that are suppressed in stem cells is a hallmark of cancer », Genome Research, vol. 20, no 4,‎ , p. 440–446 (ISSN 1088-9051, PMID 20219944, PMCID PMC2847747, DOI 10.1101/gr.103606.109, lire en ligne)
  4. ↑ (en) Carmen M. Koch et Wolfgang Wagner, « Epigenetic-aging-signature to determine age in different tissues », Aging, vol. 3, no 10,‎ , p. 1018–1027 (ISSN 1945-4589, PMID 22067257, PMCID PMC3229965, DOI 10.18632/aging.100395, lire en ligne)
  5. ↑ (en) Steve Horvath, Yafeng Zhang, Peter Langfelder et René S Kahn, « Aging effects on DNA methylation modules in human brain and blood tissue », Genome Biology, vol. 13, no 10,‎ (ISSN 1474-760X, PMID 23034122, PMCID PMC4053733, DOI 10.1186/gb-2012-13-10-r97, lire en ligne)
  6. ↑ (en) Jordana T. Bell, Pei-Chien Tsai, Tsun-Po Yang et Ruth Pidsley, « Epigenome-Wide Scans Identify Differentially Methylated Regions for Age and Age-Related Phenotypes in a Healthy Ageing Population », PLoS Genetics, vol. 8, no 4,‎ , e1002629 (ISSN 1553-7404, PMID 22532803, PMCID PMC3330116, DOI 10.1371/journal.pgen.1002629, lire en ligne)
  7. ↑ (en) Melanie Haiken, « Scientists Discover New Biological Clock With Age-Measuring Potential », sur Forbes (consulté le )
  8. ↑ (en) Sven Bocklandt, Wen Lin, Mary E. Sehl et Francisco J. Sánchez, « Epigenetic Predictor of Age », PLoS ONE, vol. 6, no 6,‎ , e14821 (ISSN 1932-6203, PMID 21731603, PMCID PMC3120753, DOI 10.1371/journal.pone.0014821, lire en ligne, consulté le )
  9. ↑ (en) Gregory Hannum, Justin Guinney, Ling Zhao et Li Zhang, « Genome-wide Methylation Profiles Reveal Quantitative Views of Human Aging Rates », Molecular Cell, vol. 49, no 2,‎ , p. 359–367 (PMID 23177740, PMCID PMC3780611, DOI 10.1016/j.molcel.2012.10.016, lire en ligne, consulté le )
  10. ↑ a et b (en) Steve Horvath, « Erratum to: DNA methylation age of human tissues and cell types », Genome Biology, vol. 16, no 1,‎ (ISSN 1465-6906, PMID 25968125, PMCID PMC4427927, DOI 10.1186/s13059-015-0649-6, lire en ligne, consulté le )
  11. ↑ (en) « Scientist uncovers internal clock able to measure age of most human tissues; Women's breast tissue ages faster than rest of body », sur ScienceDaily (consulté le )
  12. ↑ « Biome | Epigenetic aging », sur web.archive.org, (consulté le )
  13. ↑ (en) W. Wayt Gibbs, « Biomarkers and ageing: The clock-watcher », Nature, vol. 508, no 7495,‎ , p. 168–170 (ISSN 1476-4687, DOI 10.1038/508168a, lire en ligne, consulté le )
  14. ↑ « Universal DNA methylation age across mammalian tissues [published correction appears in Nat Aging. 2023 Sep 6;] », Nat Aging, vol. 3, no 9,‎ , p. 1144–1166 (PMID 37563227, PMCID 10501909, DOI 10.1038/s43587-023-00462-6, hdl 10023/28280)
  15. ↑ (en) Leonard, Kelder, Bobik et Chuang, « Identification and expression of mammalian long-chain PUFA elongation enzymes », Lipids, vol. 37, no 8,‎ , p. 733–740 (ISSN 0024-4201, PMID 12371743, DOI 10.1007/s11745-002-0955-6, lire en ligne)
  16. ↑ Chao et Skowronska-Krawczyk, « ELOVL2: Not just a biomarker of aging », Translational Medicine of Aging, vol. 4,‎ , p. 78–80 (ISSN 2468-5011, PMID 33043173, PMCID 7544151, DOI 10.1016/j.tma.2020.06.004)
  17. ↑ a et b Bacalini, Deelen, Pirazzini et De Cecco, « Systemic Age-Associated DNA Hypermethylation of ELOVL2 Gene: In Vivo and In Vitro Evidences of a Cell Replication Process », The Journals of Gerontology: Series A, vol. 72, no 8,‎ , p. 1015–1023 (ISSN 1079-5006, PMID 27672102, PMCID 5861890, DOI 10.1093/gerona/glw185, lire en ligne)
  18. ↑ (en) Paparazzo, Lagani, Geracitano et Citrigno, « An ELOVL2-Based Epigenetic Clock for Forensic Age Prediction: A Systematic Review », International Journal of Molecular Sciences, vol. 24, no 3,‎ , p. 2254 (ISSN 1422-0067, PMID 36768576, PMCID 9916975, DOI 10.3390/ijms24032254)
  19. ↑ Johnson, Torosin, Shokhirev et Cuellar, « A set of common buccal CpGs that predict epigenetic age and associate with lifespan-regulating genes », iScience, vol. 25, no 11,‎ , p. 105304 (ISSN 2589-0042, PMID 36304118, PMCID 9593711, DOI 10.1016/j.isci.2022.105304)
  20. ↑ (en) Chen, Chao, Rocha et Kolar, « The lipid elongation enzyme ELOVL2 is a molecular regulator of aging in the retina », Aging Cell, vol. 19, no 2,‎ , e13100 (ISSN 1474-9718, PMID 31943697, PMCID 6996962, DOI 10.1111/acel.13100)
  21. ↑ Clemente-Olivo, Habibe, Vos et Ottenhoff, « Four-and-a-half LIM domain protein 2 (FHL2) deficiency protects mice from diet-induced obesity and high FHL2 expression marks human obesity », Metabolism, vol. 121,‎ , p. 154815 (ISSN 0026-0495, DOI 10.1016/j.metabol.2021.154815, lire en ligne)
  22. ↑ a et b Fulea, Reynard, Young et Bou-Gharios, « FHL2 promoter DNA methylation increases with chronological age in joint tissues and impacts target gene expression », Osteoarthritis and Cartilage, vol. 29,‎ , S310 (ISSN 1063-4584, DOI 10.1016/j.joca.2021.02.409, lire en ligne)
  23. ↑ (en) Habibe, Clemente-Olivo et de Vries, « How (Epi)Genetic Regulation of the LIM-Domain Protein FHL2 Impacts Multifactorial Disease », Cells, vol. 10, no 10,‎ , p. 2611 (ISSN 2073-4409, PMID 34685595, PMCID 8534169, DOI 10.3390/cells10102611)
  24. ↑ Ronn, Volkov, Gillberg et Kokosar, « Impact of age, BMI and HbA1c levels on the genome-wide DNA methylation and mRNA expression patterns in human adipose tissue and identification of epigenetic biomarkers in blood », Human Molecular Genetics, vol. 24, no 13,‎ , p. 3792–4513 (ISSN 0964-6906, PMID 25861810, DOI 10.1093/hmg/ddv124, lire en ligne)
  25. ↑ (en) Bacos, Gillberg, Volkov et Olsson, « Blood-based biomarkers of age-associated epigenetic changes in human islets associate with insulin secretion and diabetes », Nature Communications, vol. 7, no 1,‎ , p. 11089 (ISSN 2041-1723, PMID 27029739, PMCID 4821875, DOI 10.1038/ncomms11089)
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