Considérée comme l'étape reine de la 105e édition du Tour d'Italie, la 20e étape relie Belluno au Passo Fedaia - Marmolada sur 168 kilomètres. A travers les Dolomites, l'avant-dernière étape est la dernière de haute montagne et à se terminer au sommet. Depuis Belluno, l'itinéraire longe la Piave, jusqu'à Cencenighe Agordino, où se situe le premier sprint intermédiaire (km 63,5). La ville se situe au pied de la première ascension de la journée : le Passo San Pellegrino (18,5 km à 6,2 %, 1C). Le parcours enchaîne avec le versant ouest du Passo Pordoi (11,8 km à 6,8 %, Cima Coppi), puis rejoint le sprint intermédiaire de Malga Ciapela (km 162,5), au pied de la montée finale vers le Passo Fedaia (14 km à 7,6 %, 1C), dont les cinq derniers kilomètres sont à plus de 11 % de moyenne (pente maximale à 18 %).
La victoire d'étape est propice à un pur grimpeur[1].
Nombreux sont les coureurs intéressés à la formation de l'échappée. Finalement, après une vingtaine de kilomètres, ce sont quinze coureurs qui se retrouvent à l'avant, avec : les deux Belges Sylvain Moniquet (Lotto-Soudal) et Mauri Vansevenant (Quick-Step Alpha Vinyl), l'Espagnol Antonio Pedrero (Movistar), les six Italiens Davide Ballerini (Quick-Step Alpha Vinyl), Giulio Ciccone (Trek-Segafredo), les deux coéquipiers Alessandro Covi et Davide Formolo (UAE Emirates), Andrea Vendrame (AG2R Citroën) et Edoardo Zardini (Drone Hopper-Androni Giocattoli), l'Allemand Lennard Kämna (Bora-Hansgrohe), les quatre Néerlandais Thymen Arensman (DSM), les deux coéquipiers Gijs Leemreize et Sam Oomen (Jumbo-Visma) et Mathieu van der Poel (Alpecin-Fenix) et le Slovène Domen Novak (Bahrain Victorious).
Au sprint intermédiaire de Cencenighe Agordino, Ballerini devance Ciccone, avec six minutes d'avance sur le peloton. Au sommet du Passo San Pellegrino (18,5 km à 6,2 %, 1C), Formolo passe en tête devant Ciccone ; le peloton compte un débours de six minutes. Au sommet du mythique Passo Pordoi (11,8 km à 6,8 %, Cima Coppi), Alessandro Covi passe en tête, avec un avantage d'une minute et vingt secondes sur le groupe de chasse, composé de Arensman, Ciccone, Formolo, Kämna, Leemreize, Novak, Oomen et Pedrero, et de cinq minutes et quarante-cinq secondes sur le groupe maillot rose.
Alessandro Covi entame, seul en tête de course, le Passo Fedaia, avec une minute et trente secondes d'avance sur le groupe de chasse, dans lequel Domen Novak ne tarde pas à attaquer, et cinq minutes et trente secondes sur le groupe maillot rose.
Profitant du retour de son leader, l'Australien Jai Hindley (Bora-Hansgrohe), Lennard Kämna l'emmène dans son sillage, jusqu'à faire craquer le champion olympique équatorien et maillot rose Richard Carapaz (INEOS Grenadiers), qui était jusque là encore le seul capable de suivre le coureur australien. Le leader de la Bora-Hansgrohe s'en va conquérir le Tour d'Italie 2022.
Devant, Alessandro Covi s'impose en solitaire au Passo Fedaia - Marmolada, avec trente-deux secondes d'avance sur Novak et trente-sept sur Ciccone. Jai Hindley arrive sixième, à deux minutes et trente secondes de retard sur le vainqueur du jour, mais quarante secondes d'avance sur l'Espagnol Mikel Landa (Bahrain Victorious) et une minute et trente secondes sur Richard Carapaz.
Au niveau des différents classements : Jai Hindley hérite du maillot rose, basculant la situation, en parvenant à distancer le coureur équatorien ; désormais, avec une minute et vingt-cinq secondes de marge en vue du contre-la-montre du lendemain. Le Néerlandais Koen Bouwman (Jumbo-Visma) conserve son maillot bleu, l'Espagnol Juan Pedro López (Trek-Segafredo) le blanc et le Français Arnaud Démare (Groupama-FDJ) le maillot cyclamen.