Évérolimus
L'évérolimus est un inhibiteur du système mTOR, un médicament immunosuppresseur dérivé de la rapamycine (sirolimus) utilisé également comme agent antitumoral en oncologie et en neurologie.
Évérolimus | |
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Identification | |
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DCI | évérolimus |
No ECHA | 100.149.896 |
Code ATC | L04 |
PubChem | 6442177 |
Propriétés chimiques | |
Formule | C53H83NO14 [Isomères] |
Masse molaire[1] | 958,224 4 ± 0,052 6 g/mol C 66,43 %, H 8,73 %, N 1,46 %, O 23,38 %, |
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire. | |
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évérolimus | |
Informations générales | |
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Princeps |
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Classe | ATC code L04AA18 |
Forme | comprimés, secs ou dispersibles, à 0,1, 0,25, 0,75, 2,5, 3, 5 et 10 mg |
Administration | per os |
Laboratoire | Novartis |
Identification | |
DCI | 7863 |
No CAS | |
No ECHA | 100.149.896 |
Code ATC | L01XE10 et L04AA18 |
DrugBank | DB01590 |
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Synthèse
modifierL'évérolimus est synthétisé à partir de 40-O-(2-hydroxy)éthyl-rapamycine et 2,6-di-tert-butyl-méthylphénol (BHT) ; le brevet, déposé par les laboratoires Novartis, de Bâle, est approuvé en mars ou [2].
Pharmacologie
modifierL'évérolimus est un inhibiteur du système mTOR — de l'anglais : mammalian target of rapamycin — biodisponible par voie orale[3], initialement étudié contre le rejet des greffes cardiaques[4] et rénales[5].
Indications
modifierEn 2004 une procédure européenne de reconnaissance mutuelle, la Suède étant l'État membre de référence, permet d'obtenir l'autorisation de mise sur le marché du Certican « Pour la prévention du rejet d'organe chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré recevant une allogreffe rénale ou cardiaque[6]. »
Étudié depuis le début des années 2000 pour l'enrobage de stents[7], réduisant ainsi notablement leur resténose, le dispositif médical, conçu en collaboration entre Novartis, pour le principe actif, et initialement Guidant, racheté par Boston Scientific, et Abbott pour le matériel médical, est agréé en Europe depuis 2006[réf. souhaitée], et aux États-Unis par la FDA depuis [8].
L'évérolimus, disponible depuis 2009 pour les patients en échec d'une première ligne de traitement par thérapie ciblée aux États-Unis[9] et en Europe[10], est issu de la même famille de molécules ciblant la voie mTOR. L'essai Record-1, présenté en 2008 au congrès de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO), a montré une supériorité — en termes de survie sans progression — de l'évérolimus versus placebo, pour les patients dont le carcinome à cellules rénales évoluait malgré un traitement initial par sunitinib, bevacizumab ou autre[11].
L'évérolimus, commercialisé dans l'Union européenne sous le nom « Afinitor », est indiqué dans le traitement des tumeurs neuroendocriniennes lorsqu'elles sont situées dans le pancréas, voire métastasées[10],[12].
L'évérolimus, utilisé dans cette indication en association avec l'exémestane après l'échec des inhibiteurs de l'aromatase non stéroïdiens, est indiqué dans le traitement du cancer du sein avancé (qui a commencé à se propager) à récepteurs hormonaux positifs[10].
En 2013 en Europe l'évérolimus obtient une extension d'indication, sous le nom de spécialité Votubia des laboratoires Novartis, pour réduire le volume des angiomyolipomes rénaux associés à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB), « dans la prise en charge des patients qui ne nécessitent pas d'intervention chirurgicale immédiate (néphrectomie ou embolisation) »[13] et aussi pour maîtriser le volume des astrocytomes subépendymaires à cellules géantes (SEGA) qui se développent dans un tableau de STB[14],[15],[16]. Utilisé pour ces maladies rares, Votubia est classé parmi les médicaments orphelins[15].
Contre-indications
modifierEffets secondaires
modifierUn avis de la Commission de Transparence reprend en français en décembre 2004 dans un tableau tous les effets indésirables issus des études cliniques[17].
Par convention, les groupes de fréquence sont :
- très fréquent : ≥1⁄10 ;
- fréquent : ≥1⁄100 à <1⁄10 ;
- occasionnel : ≥1⁄1000 à <1⁄100 ;
- rare : ≥1⁄10000 à <1⁄1000 ;
- très rare : <1⁄10000 ;
- fréquence inconnue : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.
Systèmes et classes d'organes sont établis selon la classification MedDRA.
Appareil | Incidence | Effet indésirable |
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Infections et infestations | Fréquent | Infections virales, bactériennes et fongiques, septicémies |
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique | Très fréquent | Leucopénie |
Fréquent | Thrombocytopénie, anémie, troubles de la coagulation, purpura thrombotique thrombocytopénique / syndrome hémolytique et urémique | |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Très fréquent | Hypercholestérolémie, hyperlipidémie |
Fréquent | Hypertriglycéridémie | |
Troubles vasculaires | Fréquent | Hypertension, lymphocèle, accident thrombo-embolique veineux |
Troubles respiratoires thoraciques et médiastinaux | Fréquent | Pneumonie |
Troubles gastro-intestinaux | Fréquent | Douleur abdominale, diarrhée, nausée, vomissements |
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés | Fréquent | Acné, cicatrisation post-opératoire anormale |
Troubles rénaux et urinaires | Fréquent | Infection de l'appareil urinaire |
Troubles généraux | Fréquent | Œdème, douleur |
Notes et références
modifier- Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
- Brevet US 7741338
- (en) O'Donnell A, Faivre S, Burris HA 3rd, Rea D, Judson I et al., « Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the oral mammalian target of rapamycin inhibitor everolimus in patients with advanced solid tumors », J Clin Oncol, vol. 26, no 10, , p. 1588-95. (PMID 18332470, DOI 10.1200/JCO.2007.14.0988, lire en ligne [html])
- (en) Howard J Eisen, Tuzcu EM, Dorent R, Bernhardt P et al.; RAD B253 Study Group, « Everolimus for the prevention of allograft rejection and vasculopathy in cardiac-transplant recipients », N Engl J Med, vol. 349, no 9, , p. 847-58. (PMID 12944570, DOI 10.1056/NEJMoa022171, lire en ligne [html])
- (en) Vítko S, Margreiter R, Weimar W, Dantal J et al.; RAD B201 Study Group, « Everolimus (Certican) 12-month safety and efficacy versus mycophenolate mofetil in de novo renal transplant recipients », Transplantation, vol. 78, no 10, , p. 1532-40. (PMID 15599319)
- afssaps, Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, « Rapport public d'évaluation : certican comprimé 0,25, 0,5, 0,75, 1,0 mg ; comprimé dispersible, 0,25 et 0,1 mg » [PDF], sur ansm.sante.fr, (consulté le )
- (en) Grube E, Sonoda S, Ikeno F, Honda Y, Kar S, Chan C, Gerckens U, Lansky AJ, Fitzgerald PJ, « Six- and twelve-month results from first human experience using everolimus-eluting stents with bioabsorbable polymer », Circulation, vol. 109, no 18, , p. 2168-71. (PMID 15113533, DOI 10.1161/01.CIR.0000128850.84227.FD, lire en ligne [html])
- (en) « xience V Everolimus Eluting Coronary Stent on the Over-the-Wire (OTW) or Rapid Exchange (RX) Stent Delivery Systems - P070015 : Approval Letter » [PDF], sur www.accessdata.fda.gov, (consulté le )
- (en) « FDA Approval for Everolimus », sur www.cancer.gov, (consulté le )
- « Résumé EPAR à l'intention du public : Afinitor, évérolimus » [PDF], sur www.ema.europa.eu, (consulté le )
- (en) Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Ravaud A et al. Record-1 Study Group. et al., « Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial », Lancet, vol. 372, no 9637, , p. 449-56. (PMID 18653228, DOI 10.1016/S0140-6736(08)61039-9)
- http://www.santenews.net/index.php/187-cancer-du-pancreas-afinitor-de-novartis-autorise-pour-la-commercialisation
- HAS - Direction de l'Évaluation Médicale, Économique et de Santé Publique, « Avis 2 annule et remplace : Commission de Transparence : Avis 20 mars 2013 : Votubia 2,5 mg, comprimé ; Votubia 5 mg, comprimé » [PDF], sur www.has-sante.fr, (consulté le )
- (en) Krueger DA, Care MM, Holland K et al. « Everolimus for subependymal giant-cell astrocytomas in tuberous sclerosis » N Engl J Med. 2010;363:1801-1811.
- European Medicines Agency, « Résumé epar à l'intention du public : Votubia évérolimus » [PDF], sur www.ema.europa.eu, (consulté le )
- N Desse, J Rakotoarivelo, G Pech-Gourg, A Paz-Paredes, D Scavarda, « Astrocytomes subépendymaires à cellules géantes et sclérose tubéreuse de Bourneville : exérèse ou évérolimus ? » Neurochirurgie 2014;60(6):338-339. DOI 10.1016/j.neuchi.2014.10.048
- « Avis de la Commission : certican 0,10 mg - 0,25 mg, comprimé dispersible B/60 ; certican 0,25 mg - 0,50 mg - 0,75 mg, comprimé B/60 » [PDF], sur www.has-sante.fr, (consulté le )
Voir aussi
modifierLiens externes
modifier- Page spécifique dans la base de données sur les produits pharmaceutiques (Canada)
- Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant Évérolimus
- Page spécifique sur le Répertoire Commenté des Médicaments, par le Centre belge d'information pharmacothérapeutique
- Page spécifique sur le Vidal.fr
- Page spécifique sur Orphanet